综述：位于CD4 T细胞分化核心的干细胞样细胞

这篇综述系统阐述了干细胞样（stem-like）CD4 T细胞的突破性发现，其颠覆了传统线性分化模型（Th1/Th2/Th17等）。这些具有自我更新和多向分化潜能的特殊亚群（CD4+ TSCM）通过维持前体细胞池，为解释T细胞可塑性（plasticity）和慢性疾病（癌症/感染/自身免疫）的持续免疫应答提供了全新视角。靶向该群体分化或成免疫调控新策略。

　　

Highlights

CD4 T细胞分化的双刃剑效应
传统观点认为初始CD4⁺ T细胞经抗原刺激后线性分化为Th1、Th2、Th17等效应亚群。然而，慢性疾病中持续存在的抗原暴露导致该模型难以解释动态变化的免疫应答。近年研究发现，在抗原特异性CD4⁺ T细胞中存在干细胞样亚群（stem-like CD4 T cells），其表达记忆干细胞标志物（如TCF7、LEF1），兼具长期自我更新能力和多谱系分化潜能。

干细胞样CD4 T细胞的生物学特性
该群体表现出三大特征：

1. 前体细胞功能：作为效应T细胞的"蓄水池"，通过不对称分裂同时维持自身库容并生成效应后代
2. 环境依赖性分化：在细胞因子（IL-2/IL-7）和表观遗传调控下，可分化为Th1（T-bet⁺）、Tfh（Bcl6⁺）等不同亚型
3. 代谢重编程：依赖脂肪酸氧化（FAO）维持静息状态，与效应细胞的糖酵解（glycolysis）特征形成鲜明对比

疾病关联与治疗潜力

在慢性病毒感染（如HIV）和肿瘤微环境中，干细胞样CD4 T细胞通过持续供给效应细胞维持免疫应答，但其异常活化也可能导致自身免疫病（多发性硬化症）进展。值得注意的是，PD-1^hi干细胞样细胞在免疫检查点抑制剂治疗中显示出独特的再生能力，这为联合靶向分化通路（如Wnt/β-catenin）提供了理论依据。

分化模型的重构

基于新证据提出的"分支-回归"模型认为：效应T细胞在特定条件下可去分化为干细胞样状态，这种动态平衡解释了传统线性模型无法涵盖的可塑性现象。该理论为开发针对慢性炎症性疾病的时间窗治疗策略奠定了分子基础。