综述：分枝杆菌中铁硫蛋白：生理和发病机制的主调控因子

这篇综述系统阐述了分枝杆菌中（Fe-S）簇蛋白的生物合成机制及其生理病理意义。重点解析了硫利用因子（SUF）系统在（Fe-S）簇组装中的核心作用，揭示了（Fe-S）蛋白在结核分枝杆菌（M. tuberculosis）代谢、毒力、耐药性中的关键调控功能，为靶向（Fe-S）通路的新型抗结核药物开发提供了理论框架。

　　

铁硫蛋白：分枝杆菌生存策略的分子基石

Highlights

分枝杆菌进化出独特的硫利用因子（SUF）系统来应对宿主体内的恶劣环境。与其他细菌常见的铁硫簇（ISC）系统不同，SUF系统在氧化应激、氮胁迫和铁限制条件下展现出显著优势。铁和硫元素的获取构成（Fe-S）簇生物合成的物质基础，这些金属辅因子继而调控着从能量代谢到抗生素耐药性的多种生理过程。特别值得注意的是，（Fe-S）蛋白网络已成为抗结核药物开发的新靶标。

Abstract

作为生命体最古老的金属辅因子之一，（Fe-S）簇蛋白在分枝杆菌中扮演着电子传递、环境感知和酶催化等多重角色。在五种已知的生物合成系统（ISC/SUF/NIF/MIS/SMS）中，结核分枝杆菌（M. tuberculosis）及其近缘种仅保留SUF系统，这种精简配置与其胞内寄生生活方式高度适配。最新研究揭示了SUF系统组分在（Fe-S）簇从头合成、修复和转运中的分子机制，特别是SufR转录因子对氧化还原平衡的精密调控。

代谢网络的金属核心

分枝杆菌通过分泌铁载体（如分枝菌素）和膜转运系统（如IrtAB）获取铁元素，而硫元素则主要来源于半胱氨酸分解代谢。这些无机原料在SUF机器（SufBCDS-U）催化下逐步组装成[2Fe-2S]和[4Fe-4S]等基本结构单元。冷冻电镜研究显示，SufB-SufD复合物形成独特的"分子铁砧"结构，为（Fe-S）簇组装提供保护性微环境。

病原体的生存武器库

结核分枝杆菌基因组编码超过50种（Fe-S）蛋白，包括：

• 呼吸链复合物I的NuoG亚基

• 抗氧化应激的过氧化物酶（AhpD）

• 异柠檬酸裂解酶（ICL）等乙醛酸循环关键酶

  这些蛋白在持留菌形成、肉芽肿适应和抗生素耐受中发挥重要作用。例如，WhiB3转录因子通过感知（Fe-S）簇状态来调控菌膜脂质组成，直接影响结核菌的致病力。

治疗新靶点的曙光

基于SUF系统的保守性，研究者已开发出：

1. 竞争性抑制剂：模拟半胱氨酸结构的噻唑烷衍生物

2. 铁螯合剂：破坏（Fe-S）簇稳定的三唑类化合物

3. SufB变构调节剂：苯并咪唑衍生物

   在动物模型中，这些化合物展现出与一线抗结核药物的协同效应，尤其对持留菌有明显杀灭作用。

未来研究将聚焦于（Fe-S）蛋白动态修饰的时空解析，以及宿主-病原体互作中的金属离子争夺战。随着冷冻电镜和同步辐射等技术的应用，SUF系统有望成为对抗结核病的新战略靶点。