综述：糖皮质激素受体调节剂的设计与开发

《TRENDS IN Pharmacological Sciences》：Design and development of glucocorticoid receptor modulators

这篇综述系统阐述了糖皮质激素受体（GR）调节剂（GRMs）的最新研究进展，重点探讨了通过调控基因转录抑制（transrepression）和激活（transactivation）机制来平衡抗炎疗效与不良反应（AEs）的策略。文章强调了新型GRMs（如非甾体选择性GR激动剂/调节剂SEGRAMs和解离型甾体vamorolone）在保留抗炎效果的同时减少代谢紊乱、骨质疏松等副作用的应用潜力，并指出技术进步对GR结构解析和药物设计的推动作用。

　　

糖皮质激素受体调节剂的设计与开发

为什么需要新型糖皮质激素受体调节剂？

合成糖皮质激素（GCs）虽具有强效抗炎作用，但长期使用会导致严重不良反应（AEs），包括高血糖、骨质疏松、皮肤萎缩和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制等。这些副作用主要归因于GR介导的基因组效应，尤其是基因转录激活（transactivation）途径。因此，开发能选择性调控GR信号的新型药物成为研究热点。

GR介导的基因组信号机制

GR作为核受体和转录因子，通过两种主要机制调控基因表达：

1. 转录激活：GR二聚体结合糖皮质激素反应元件（GRE），上调代谢相关基因（如G6PC1、PCK1）和抗炎基因（如GILZ）；

2. 转录抑制：GR单体通过直接结合负性GRE（nGRE）或与NF-κB/AP-1等转录因子（TFs）相互作用，抑制促炎因子（TNF-α、IL-6）表达。

不良反应的分子基础

• 糖代谢紊乱：GRE介导的肝糖异生基因（G6PC1、PCK1）激活和胰岛素信号抑制共同导致胰岛素抵抗；

• 骨质疏松：GR上调RANKL/抑制OPG表达促进破骨细胞生成，同时通过Wnt信号抑制（Dkk1上调）和胶原合成减少（Col1a1下调）损害骨形成。

新型GR调节剂的设计策略

1. 解离型甾体：如vamorolone通过削弱GR-coactivator结合选择性抑制transactivation，2024年获批用于DMD治疗，临床证实其骨骼和代谢副作用显著低于传统GCs；

2. 非甾体SEGRAMs：如GRM-01在体外抑制NF-κB活性（IC₅₀=10 nM）且GRE激活率仅为泼尼松的14%，动物模型中显示等效抗炎效果但无血糖升高；

3. 植物来源调节剂：如caesaldekarin-e通过阻断GR二聚化抑制GRE介导的transactivation，减轻皮肤萎缩副作用。

技术驱动的研究进展

• 结构生物学：X射线晶体学揭示GR-配体-DNA三元复合物的变构通讯机制，为理性设计提供依据；

• 高通量筛选：基于GR Ser211磷酸化的报告基因检测可更准确预测配体的transrepression/transactivation平衡。

未来展望

尽管GRMs在改善治疗窗口方面取得进展，但细胞特异性GR亚型调控、非基因组效应（如线粒体重编程）和核心gulator动态互作等领域仍需深入探索。首个临床获批的vamorolone为后续药物开发提供了概念验证，而SEGRAMs和抗体偶联药物（ADCs）等创新策略将进一步推动精准抗炎治疗的发展。