DNA损伤剂通过激活NF-κB/HLA-DRB6/CD1d通路增强iNKT细胞对AML细胞的免疫清除作用

推荐：针对急性髓系白血病(AML)免疫治疗响应率低的难题，研究人员揭示了DNA损伤剂通过激活NF-κB/RELA转录因子，上调lncRNA-HLA-DRB6表达并稳定CD1d mRNA，显著增强iNKT细胞对AML细胞的杀伤作用。该研究为化疗联合iNKT细胞免疫治疗提供了新靶点，论文发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液肿瘤，五年生存率不足30%，传统化疗后复发率高居不下。尽管免疫检查点抑制剂、CAR-T等新兴疗法在其他癌症中取得突破，但对AML疗效有限。这主要源于白血病细胞通过下调抗原呈递分子CD1d逃逸免疫监视，导致关键免疫效应细胞——恒定自然杀伤T细胞(iNKT)无法有效识别肿瘤。与此同时，临床常用的DNA损伤类化疗药物虽能直接杀伤癌细胞，但其免疫调节潜能尚未充分挖掘。

福建医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，首次揭示DNA损伤剂通过激活NF-κB/HLA-DRB6/CD1d通路，使"冷肿瘤"AML转变为iNKT细胞敏感的"热肿瘤"。研究人员采用AML细胞系和患者样本，通过Western blot、qRT-PCR、双荧光素酶报告基因等技术证实：DNA损伤特异性激活转录因子RELA，直接结合CD1d启动子区增强其转录；新发现的lncRNA-HLA-DRB6作为RELA下游效应分子，在细胞质中稳定CD1d mRNA。动物实验显示，柔红霉素(DNR)与iNKT细胞激活剂α-GalCer联用，可使小鼠AML模型肿瘤体积缩小67%，显著延长生存期。

研究首先发现临床现象：AML患者CD1d表达显著低于健康人，而DNA损伤剂处理能逆转这一趋势。机制研究表明，RELA通过结合CD1d启动子的两个特定位点（-1485~-1476bp和-1053~-1044bp）直接调控其转录；核质分离实验显示HLA-DRB6主要定位于细胞质，通过延缓CD1d mRNA降解发挥"分子稳定剂"作用。功能实验证实，阻断CD1d可使iNKT细胞杀伤率从58.3%降至12.7%，而RELA过表达使杀伤效率提升3.1倍。

在C1498小鼠模型中，DNR+α-GalCer联合治疗组脾脏重量较单药组减轻41.5%，肝脏浸润灶减少72%。免疫组化显示联合组肿瘤浸润CD3⁺NK1.1⁺细胞增加4.8倍，印证了免疫微环境的重编程。该研究创新性提出"化疗诱导免疫敏化"的双效机制：DNA损伤既直接杀伤肿瘤细胞，又通过RELA/HLA-DRB6轴重建CD1d依赖的免疫识别，为AML的序贯治疗提供新范式。

这项研究首次阐明DNA损伤剂与iNKT细胞免疫治疗的协同机制，突破性发现lncRNA-HLA-DRB6在CD1d调控中的桥梁作用。临床转化方面，研究建议在AML化疗周期中适时联合α-GalCer或iNKT过继治疗，既可克服单药耐药，又能避免传统免疫治疗的高毒性风险。未来需进一步探索HLA-DRB6稳定CD1d mRNA的具体分子伴侣，以及该通路在不同AML亚型中的异质性，为精准免疫治疗提供依据。