姜黄素作为天然生物增强剂通过抑制P-糖蛋白和细胞色素P450酶提升紫杉醇口服生物利用度的机制研究

本研究针对紫杉醇(PAC)口服生物利用度低的难题，创新性地采用姜黄素(CMN)作为天然生物增强剂，通过体内药代动力学(IVPK)和原位肠灌注(ISPF)实验证实：4天CMN预处理可显著抑制P-糖蛋白(P-gp)介导的外排作用和细胞色素P450(CYP)代谢，使PAC绝对生物利用度提升61.5%，为改善难溶性药物口服递送提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，紫杉醇(PAC)作为经典化疗药物却面临口服吸收率不足2.78%的困境——这主要归咎于肠道P-糖蛋白(P-gp)的外排作用和肝脏细胞色素P450(CYP)酶的代谢降解。传统解决方案往往依赖静脉注射，但伴随高昂治疗成本和患者依从性差等问题。如何突破这道"吸收屏障"，成为提高抗癌药物疗效的关键突破口。

来自国内研究机构的研究团队另辟蹊径，从传统草药姜黄中提取的姜黄素(CMN)入手。这种在阿育吠陀医学中沿用千年的天然成分，被发现具有抑制药物代谢酶和转运蛋白的双重潜力。研究人员通过系列精巧实验证实：采用4天CMN预处理方案，可使PAC的口服生物利用度从2.78%跃升至4.49%，相关成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究团队运用四大关键技术：1) 小鼠体内药代动力学(IVPK)实验比较不同给药途径的血药浓度；2) 大鼠原位肠灌注(ISPF)模型模拟真实肠道吸收环境；3) 肠囊实验结合罗丹明123(Rh-123)示踪评估渗透性变化；4) 大鼠肝微粒体体外孵育分析CYP2C8/CYP3A4酶活性抑制。

【材料与方法】
实验采用瑞士小鼠和Wistar大鼠模型，通过HPLC-PDA检测系统定量分析药物浓度。CMN预处理分为单次(4小时)和持续(4天)两种方案，以探究时效关系。

【Effect of CMN on the drug levels of PAC in the IVPK study】
静脉注射组显示PAC符合二室模型特征，而口服组在CMN预处理后AUC_0-∞显著增加61.5%。特别值得注意的是，持续4天的CMN预处理使药物平均滞留时间(MRT)延长2.3倍，提示CMN能有效延缓PAC的清除。

【Discussion】
机制研究表明，CMN通过三重作用改善PAC生物利用度：1) 抑制P-gp外排泵功能，使肠道Rh-123渗透率提升73%；2) 强力抑制CYP2C8(61%)和CYP3A4(72%)代谢酶；3) 改变肠黏膜紧密连接通透性。这种多靶点调控优势远超单一抑制剂。

【Conclusion】
该研究为天然生物增强剂的临床应用提供了重要依据。CMN的独特价值在于其"一石三鸟"的作用机制：既能阻断药物外排，又可抑制代谢降解，还能调节膜渗透性。这种基于传统药物的改良策略，为开发低成本、高安全性的口服抗癌制剂开辟了新途径。未来研究可进一步优化CMN的剂量方案，并探索其与其他P-gp底物药物的协同效应。