天然生物增强剂姜黄素通过调控CYP同工酶和P-gp显著提高紫杉醇口服生物利用度的创新研究

本研究针对紫杉醇(PAC)口服生物利用度低的难题，创新性地采用姜黄素(CMN)作为天然生物增强剂，通过4天预给药方案显著抑制CYP2C8(61%)和CYP3A4(72%)代谢酶活性及P-gp外排作用，使PAC绝对生物利用度(AB%)从2.78%提升至4.49%，为改善难溶性药物递送提供了新策略。

　　

在抗癌药物研发领域，紫杉醇(PAC)作为治疗乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的基石药物，却因口服生物利用度不足2%而长期依赖静脉注射。这一困境主要源于三重屏障：肠道P-糖蛋白(P-gp)的外排作用、细胞色素P450(CYP)酶的首过代谢以及药物固有的低溶解度。传统解决方案往往依赖合成增效剂，但伴随而来的毒副作用和成本问题促使科学家将目光转向传统医学宝库——源自姜黄的天然活性成分姜黄素(CMN)。

研究人员开展了一项跨模型研究，通过体内药代动力学(IVPK)实验、离体肠囊实验和体外肝微粒体代谢研究，系统评估了CMN对PAC药代动力学的影响。特别值得注意的是，研究创新性地设计了两种给药方案：4小时预处理和4天预给药（priming），后者显示出更显著的增效作用。

关键技术方法包括：1) 小鼠IVPK实验比较不同给药途径下PAC血药浓度；2) 大鼠原位肠灌注(ISPF)模型评估肠道吸收；3) 离体肠囊实验采用Rh-123荧光示踪法量化渗透性变化；4) 体外肝微粒体孵育体系测定CYP2C8/CYP3A4抑制率；5) 平行人工膜渗透性试验(PAMPA)辅助验证。

【Effect of CMN on the drug levels of PAC in the IVPK study】结果显示，4天CMN预给药使口服PAC的绝对生物利用度(AB%)从2.78%显著提升至4.49%，曲线下面积(AUC)_0-∞增加1.6倍。静脉给药组数据显示CMN还能延长PAC半衰期，提示其对肝代谢的抑制作用。

【Discussion】部分深入阐释了作用机制：1) CMN通过抑制P-gp外排泵功能，使肠黏膜Rh-123蓄积量减少73%；2) 对CYP2C8和CYP3A4的强效抑制(分别达61%和72%)显著降低首过代谢；3) 可能通过改变肠黏膜流动性增强被动转运。这些发现与"三重增强机制"假说高度吻合。

【Conclusion】指出该研究为开发低剂量PAC口服制剂提供了理论依据，CMN作为天然增效剂具有多重优势：1) 源于传统药物的安全性优势；2) 多靶点调控特性；3) 成本效益显著。特别值得关注的是，4天预给药方案展现出比急性给药更持续的增效作用，这为临床给药方案设计提供了重要参考。研究结果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为突破生物利用度瓶颈提供了创新思路。