姜黄素通过抑制P-糖蛋白外排和CYP代谢增强紫杉醇口服生物利用度的机制研究

为解决紫杉醇(PAC)因P-糖蛋白(P-gp)外排和细胞色素P450(CYP)代谢导致的口服生物利用度低的问题，研究人员开展姜黄素(CMN)作为天然生物增强剂的研究。通过体内药代动力学(IVPK)和原位肠灌注(ISPF)实验，发现4天CMN预处理可使PAC绝对生物利用度从2.78%提升至4.49%，并显著抑制CYP2C8(61%)和CYP3A4(72%)活性。该研究为改善难溶性药物递送提供新策略。

　　

在抗癌药物研发领域，紫杉醇(PAC)作为治疗乳腺癌、卵巢癌的一线药物，却因口服生物利用度不足2%长期困扰临床。这一困境主要源于肠道P-糖蛋白(P-gp)的外排作用和肝脏细胞色素P450(CYP)酶的首过代谢。传统解决方案往往依赖复杂纳米制剂或化学修饰，不仅增加生产成本，还可能引入新的毒性风险。

来自印度科学研究所(CSIR-India)的Ranjith Kumar Kankala团队另辟蹊径，从传统阿育吠陀医学中获取灵感，选择姜黄素(CMN)这一天然多酚化合物作为生物增强剂。研究人员通过系统实验证实，短期CMN预处理可双重调控药物代谢关键环节：既能阻断P-gp药物外排泵，又能强力抑制CYP2C8和CYP3A4代谢酶活性。相关成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为开发低成本、高安全性的口服抗癌方案提供重要依据。

研究采用四大关键技术：1) 小鼠体内药代动力学(IVPK)评估绝对生物利用度；2) 大鼠原位肠灌注(ISPF)模型分析肠道吸收；3) 离体肠囊实验检测罗丹明123(Rh-123)渗透性；4) 大鼠肝微粒体体外孵育测定CYP酶抑制率。

【Effect of CMN on the drug levels of PAC in the IVPK study】

通过优化给药方案发现，35 mg/kg口服PAC联合4天CMN预处理(50 mg/kg)可使血药浓度-时间曲线下面积(AUC)提升1.6倍，绝对生物利用度从2.78%增至4.49%。肠灌注实验显示CMN使PAC肠道渗透性提高45%，证实其能克服P-gp介导的外排效应。

【Discussion】

深入机制研究表明，CMN通过三重作用改善PAC药代动力学：1) 抑制P-gp外排转运体，增加肠道吸收；2) 阻断CYP3A4/2C8代谢途径，减少首过效应；3) 调节肠上皮紧密连接蛋白。特别值得注意的是，4天预处理方案比单次给药效果更显著，提示CMN需要时间累积调控作用。

【Conclusion】

该研究首次系统阐明CMN作为天然生物增强剂的量效关系与时效特征，为开发PAC口服制剂提供明确指导。相较于化学抑制剂，CMN具有天然、安全、多靶点优势，其4天预处理方案尤其适合临床化疗周期。这一发现不仅适用于PAC，还可推广至其他P-gp/CYP双底物药物，对降低抗癌治疗成本、提高患者依从性具有重要价值。