姜黄素作为天然生物增强剂通过抑制P-糖蛋白和细胞色素P450酶提高紫杉醇口服生物利用度的机制研究

【编辑推荐】本研究针对紫杉醇(PAC)口服生物利用度低的问题，创新性地采用姜黄素(CMN)作为天然生物增强剂，通过体内药代动力学(IVPK)和原位肠灌注(ISPF)实验证实：4天CMN预处理可显著抑制P-糖蛋白(P-gp)外排和CYP3A4/CYP2C8代谢，使PAC绝对生物利用度(AB%)从2.78%提升至4.49%，为改善难溶性药物口服递送提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，紫杉醇(PAC)作为经典的抗微管药物，其临床应用却长期受困于"口服难"的魔咒——由于极低的水溶性和首过效应，口服生物利用度不足3%，迫使患者不得不接受痛苦的静脉注射。更棘手的是，肠道中的P-糖蛋白(P-gp)像尽职的"守门人"般将吸收的药物分子泵回肠腔，而肝药酶CYP3A4/CYP2C8则如同"分子粉碎机"加速药物代谢。面对这道双重屏障，印度科学研究所的研究人员将目光投向了传统草药姜黄中的明星成分——姜黄素(CMN)，这项突破性研究发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究团队采用四大关键技术：瑞士小鼠体内药代动力学(IVPK)实验定量生物利用度提升效果；Wistar大鼠原位肠灌注(ISPF)模型模拟真实肠道吸收环境；离体肠囊实验通过罗丹明123(Rh-123)示踪验证P-gp抑制；大鼠肝微粒体体外孵育评估CYP酶抑制活性。

【Effect of CMN on the drug levels of PAC in the IVPK study】
通过优化给药方案发现，35 mg/kg口服PAC联合4天CMN预处理后，血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-∞)显著增加1.6倍，绝对生物利用度提升61.5%。静脉给药组显示CMN能延长PAC半衰期(t_1/2)，提示其抑制全身代谢。

【In situ intestinal perfusion study】
肠段灌注实验揭示CMN使PAC有效渗透性(P_eff)提高2.3倍，空肠段吸收增强最显著。尤值注意的是，CMN预处理组肠壁代谢率降低58%，直接证实其对首过效应的抑制作用。

【Gut sac and PAMPA study】
离体肠囊实验中，CMN使Rh-123浆膜侧浓度降低73%，P-gp抑制效果远超经典抑制剂维拉帕米。平行人工膜渗透性实验(PAMPA)排除了CMN改变被动扩散的可能性，确证其作用靶点为主动转运系统。

【In vitro CYP-mediated metabolism】
肝微粒体实验显示CMN对CYP2C8和CYP3A4的抑制率分别达61%和72%，这种双重抑制可有效阻断PAC的代谢主通路。分子对接模拟进一步揭示CMN通过氢键和疏水作用占据CYP酶活性中心。

这项研究首次系统阐释了CMN作为天然生物增强剂的多重机制：既像"门禁卡"般阻断P-gp外排泵，又如同"分子塞"抑制CYP代谢酶。特别值得注意的是，4天预处理方案产生的效果远优于单次给药，暗示CMN可能通过表观遗传调控改变蛋白表达模式。该发现为开发低剂量、高效益的PAC口服制剂提供了理论支撑，更启示可从传统草药中挖掘更多"绿色"生物增强剂。正如通讯作者Ranjith Kumar Kankala强调的，这种策略不仅能降低化疗毒性，对资源有限地区的肿瘤治疗更具重大实践意义。