综述：靶向卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药理学干预：最新证据

这篇综述系统探讨了卵巢衰老的核心机制（线粒体功能障碍、氧化应激、DNA损伤等）及其与代谢疾病和癌症的分子关联，重点阐述了Sirtuins（SIRT1/3）和线粒体营养素（CoQ10、ALA、NAC）在改善卵母细胞质量、辅助生殖技术（ART）结局及延缓全身衰老中的潜在作用，为生殖医学与抗衰老研究提供了跨学科视角。

　　

Abstract

卵巢衰老是女性生殖寿命的关键决定因素，其特征是卵母细胞质量下降和卵巢储备减少。随着女性生育年龄推迟，年龄相关不孕已成为紧迫的 biomedical 问题。线粒体功能障碍在此过程中扮演核心角色，通过氧化损伤和代谢紊乱损害卵母细胞功能，导致35岁以上女性辅助生殖技术（ART）成功率显著降低。本综述揭示了卵巢衰老的分子机制网络：包括氧化应激导致的DNA损伤、端粒缩短、线粒体能量代谢异常，这些变化共同造成卵母细胞数量与质量的双重下降。特别值得注意的是，Sirtuin家族（尤其是SIRT1和SIRT3）作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，在维持卵母细胞和颗粒细胞氧化还原平衡中发挥关键调控作用。

Introduction

卵巢功能的年龄相关性衰退与卵泡数量减少、非整倍体率升高密切相关。衰老卵母细胞的微环境特征表现为活性氧（ROS）积累、生物分子改变和卵巢基质纤维化。线粒体功能异常通过破坏钙稳态、减数分裂纺锤体组装等过程，直接导致胚胎染色体异常。Sirtuins家族（SIRT1-7）因其在营养感知、细胞周期调控、DNA修复等方面的多重功能，成为改善卵泡生成的新靶点。线粒体营养素如辅酶Q₁₀（CoQ10）、α-硫辛酸（ALA）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过增强sirtuin活性、改善胰岛素敏感性，显示出延缓卵巢衰老和防治癌症、2型糖尿病（T2D）等疾病的潜力。

Ovarian aging

卵巢衰老的独特之处在于其生殖细胞储备在胎儿期即开始不可逆耗竭。35岁后生育力断崖式下降，这与线粒体DNA突变累积、ATP生成不足直接相关。衰老卵巢还表现出染色体黏连蛋白降解异常、卵巢纤维化微环境改变等特征，这些变化与子宫内膜癌、卵巢癌等激素相关性肿瘤的发生存在共同病理基础。

Mitochondrial nutrients and folliculogenesis

从原始卵泡激活到排卵前卵泡发育的85天过程中，线粒体营养素通过PI3K/AKT/mTOR等通路调控卵泡存活率。临床前研究表明，CoQ10补充可使衰老卵母细胞的ATP水平提升300%，同时降低ROS水平；ALA通过激活Nrf2/ARE抗氧化通路，显著减少颗粒细胞凋亡；而NAC则通过调节GSH/GSSG比值改善卵泡液微环境。值得注意的是，这些化合物在癌症化疗中也能通过调节氧化应激增强药物敏感性。

Metformin

糖尿病药物二甲双胍（Metformin）通过抑制mTORC1信号延长卵巢寿命，动物实验显示其可使生殖寿命延长20%。在PCOS患者中，它能改善卵母细胞成熟率，但需注意长期使用可能引起维生素B₁₂缺乏。

Concluding remarks

当前研究正从单纯关注ART成功率转向探索生殖衰老与全身健康的协同调控策略。线粒体营养素联合sirtuin激活剂可能成为改善高龄女性生育结局、同时预防代谢综合征的创新干预方案。未来需开展更多随机对照试验验证这些干预措施对活产率（LBR）和累积活产率（CLBR）的长期影响。