综述：创新性双靶点AKT抑制剂揭示新机制与转化潜力

这篇综述系统探讨了双靶点AKT（蛋白激酶B）抑制剂的突破性进展，聚焦其通过协同靶向PI3K/AKT/mTOR、AKT/EGFR等通路克服肿瘤耐药性的创新策略。文章详细分析了纳米药物递送系统（如BPNs）和联合疗法的应用潜力，为癌症、心血管疾病及代谢性疾病治疗提供新方向。

　　

Abstract

作为细胞增殖、存活和代谢的核心调控因子，AKT（Protein Kinase B）已成为抗癌治疗的关键靶点。尽管FDA批准的ATP竞争性抑制剂capivasertib等单靶点药物展现出临床潜力，但肿瘤异质性和信号网络复杂性导致耐药性问题突出。双靶点AKT抑制剂通过同时抑制AKT及其下游通路（如PI3K/mTOR或EGFR），实现了更全面的信号阻断，为突破治疗瓶颈提供新思路。

Introduction

AKT通过PI3K介导的PIP₃膜定位激活，其异常活化不仅驱动肿瘤进展，还与心血管疾病、神经退行性疾病及糖尿病密切相关。当前AKT抑制剂分为ATP竞争性、变构性和共价变构性（CAAIs）三类，但单靶点疗法在选择性、毒副作用等方面仍存挑战。

Classic research on combined targeting strategies

PI3K/AKT/mTOR轴

该通路作为细胞功能调控中枢，其双重抑制可阻断肿瘤细胞的代偿机制。例如，PI3Kβ抑制剂AZD8186与AKT抑制剂联用，在三阴性乳腺癌模型中显著增强凋亡效应。

AKT/APN

氨基肽酶N（APN）通过降解细胞外基质（ECM）促进肿瘤转移，其与AKT的交互作用为双靶点设计提供新靶标。研究发现APN抑制剂bestatin能协同增强AKT抑制剂对白血病细胞的杀伤效果。

Nanomedicines and therapeutic combination strategies

可生物降解聚合物纳米粒（BPNs）通过表面修饰（如PEG隐形涂层）延长循环时间，而双靶点纳米载体（如负载AKT/mTOR抑制剂的脂质体）在胰腺癌模型中显示穿透血瘤屏障的优越性。

Discussion and perspective

三唑脲类化合物等新型AKT抑制剂虽在胰腺癌模型中抑制增殖和迁移，但临床转化仍需解决脱靶效应和生物利用度问题。未来研究需结合类器官模型和人工智能辅助设计，优化多靶点协同治疗方案。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非原文信息）