综述：铜代谢和铜死亡在阿尔茨海默病中的作用机制及治疗潜力

这篇综述系统阐述了铜代谢失衡与铜死亡（cuproptosis）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用，揭示了铜离子（Cu2+/Cu+）通过氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质毒性等机制加速AD病理进程，并探讨了铜螯合剂、抗氧化剂等靶向干预策略的潜在应用价值。

　　

铜代谢与脑功能平衡

铜作为人体必需的微量元素，在脑内浓度仅次于肝脏，其稳态通过血脑屏障（BBB）和铜转运蛋白（如CTR1、ATP7A/B）精密调控。研究发现，AD患者脑内铜分布异常，海马区铜积累通过上调CTR1表达，诱发二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLAT）寡聚化，导致铁硫簇蛋白（Fe-S）丢失和热休克蛋白70（HSP70）表达升高，最终引发神经元铜死亡。

铜死亡的分子机制

铜死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，其核心机制是过量Cu⁺与三羧酸循环（TCA）中脂酰化蛋白（如DLAT）结合，引发蛋白质毒性应激。关键调控因子包括：

1. 铁氧还蛋白1（FDX1）：将Cu²⁺还原为Cu⁺并激活脂酰化修饰；

2. 线粒体复合体II：铜诱导其结构破坏，阻断电子传递链；

3. Fe-S簇蛋白：铜介导其损伤，导致能量代谢崩溃。

AD病理中的铜死亡效应

1. Aβ与tau病理：铜直接促进Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化，通过Fenton反应产生活性氧（ROS），加剧神经元损伤；

2. 突触可塑性受损：铜抑制CREB/BDNF-TrkB通路，损害海马依赖性记忆；

3. 神经炎症：铜下调LRP1表达，激活小胶质细胞TLR4/NF-κB通路，释放IL-6、TNF-α等促炎因子。

靶向治疗策略

1. 铜螯合剂：如四硫钼酸盐（TTM）和TDMQ20，可降低脑铜负荷并改善AD模型小鼠认知；

2. 抗氧化剂：姜黄素、槲皮素等通过清除ROS减轻氧化损伤；

3. 纳米递药系统：突破血脑屏障限制，实现靶向给药。

挑战与展望

当前研究仍存在铜螯合剂系统性副作用、抗氧化剂生物利用度低等问题。未来需深入探索铜死亡与Aβ/tau的交互机制，并开展大规模临床验证。铜代谢调控为AD治疗提供了全新视角，但其转化应用仍需跨学科协作突破。