综述：巨噬细胞在慢性疼痛中的作用机制：从外周到中枢的视角

这篇综述系统阐述了巨噬细胞在慢性疼痛发生发展中的多维度作用，从外周伤害感受器敏化、背根神经节（DRG）信号传导到中枢神经系统（CNS）的神经炎症调控。作者重点解析了巨噬细胞极化（M1/M2）、代谢重编程（如Warburg效应）及其分泌的促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）通过TRPV1/Nav1.8等通道增强神经元兴奋性的机制，同时探讨了单细胞转录组等新技术在靶向治疗中的应用前景。

　　

巨噬细胞在慢性疼痛中的角色与机制

摘要

慢性疼痛作为全球健康难题，其发生涉及外周伤害感受器敏化与中枢敏化的复杂过程。巨噬细胞作为关键免疫细胞，通过释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β）、调控离子通道（如TRPV1、Na_v1.7）及代谢产物（如乳酸、琥珀酸），在疼痛信号从外周传递至中枢的全程中发挥核心作用。本文从外周、DRG和中枢三个解剖层面系统阐述巨噬细胞的时空特异性机制，为靶向治疗提供新思路。

巨噬细胞的独特功能与表型

巨噬细胞具有高度可塑性，可极化为促炎的M1型或抗炎的M2型。M1巨噬细胞依赖糖酵解，产生大量IL-1β和活性氧（ROS），而M2型则通过脂肪酸氧化（FAO）支持组织修复。值得注意的是，M1巨噬细胞中积累的琥珀酸通过SDH复合体驱动mtROS生成，激活HIF-1α和NF-κB通路，加剧神经炎症。

外周伤害感受器敏化中的巨噬细胞

组织损伤后，巨噬细胞被CGRP等神经肽招募至损伤部位，通过TNF-α/TNFR1轴增强TRPV1和Na_v1.8通道活性。IL-1β则通过p38 MAPK通路延长钠通道失活时间，降低神经元兴奋阈值。这种外周敏化是慢性疼痛的初始关键步骤。

背根神经节的巨噬细胞网络

DRG中巨噬细胞通过TLR2/4、补体系统（如C3a/C3aR1）和CX3CL1-CX3CR1轴激活。单细胞测序揭示其通过ATF3/JunB转录模块上调TNF-α分泌，而Kir2.1钾通道的抑制进一步加剧Na_v1.7功能紊乱。有趣的是，在神经损伤模型中，DRG巨噬细胞增殖主要源于局部CX3CR1⁺细胞而非外周单核细胞浸润。

中枢巨噬细胞/小胶质细胞的异质性

脊髓背角小胶质细胞通过BDNF-TrkB信号削弱GABA能抑制，增强NMDA受体活性，导致中枢敏化。时空转录组分析显示雄性小鼠急性期炎症反应更显著，而雌性可能依赖T细胞调控。边界相关巨噬细胞（BAM）在血脑屏障处通过CD36/Nox2-ROS通路参与神经血管功能障碍，其潜在疼痛调控机制有待探索。

展望

靶向巨噬细胞代谢（如IRG1-衣康酸）或极化状态（IL-4诱导M2）的新型策略，结合单细胞多组学技术，有望突破现有镇痛瓶颈。但需解决免疫稳态维持、性别年龄差异等挑战，推动个体化疼痛治疗的发展。