乙酰胆碱与θ振荡协同调控记忆编码与提取的神经机制：基于神经群体网络的创新模型

本研究针对海马体在记忆编码与提取过程中如何避免干扰这一核心问题，通过构建基于神经群体网络的计算模型，揭示了内侧隔核/斜角带垂直支(MSDB)释放的乙酰胆碱(ACh)与θ节律(4-8Hz)协同调控记忆过程的动态机制。研究发现快速ACh动态变化(τc≤8ms)可实现θ周期内编码(波谷)与提取(波峰)的精确分离，而慢速动态(τc=250ms)则需秒级时间窗切换。该模型为理解痴呆症等胆碱能功能障碍疾病的病理机制提供了新视角。

　　

记忆是人类认知功能的核心，而海马体作为大脑的"记忆中枢"，其如何在接收新信息的同时避免既往记忆干扰，一直是神经科学领域的重大挑战。传统观点认为，乙酰胆碱(ACh)作为重要的神经递质，可能通过调控突触可塑性来协调记忆的编码与提取过程——高ACh水平促进编码而抑制提取网络，低ACh水平则相反。更引人入胜的是，作为海马体ACh主要来源的内侧隔核/斜角带垂直支(MSDB)，同时也是海马θ节律的关键调控者，这提示ACh波动与θ振荡可能共同构成了记忆过程的"时空编码器"。

然而这一假说面临关键矛盾：现有技术测量的ACh动态变化时间尺度(秒级)远慢于θ节律周期(125-250ms)。这就像试图用分钟针的转速来调节秒针运动——机制上似乎难以匹配。更棘手的是，胆碱能系统研究长期受限于检测技术的时空分辨率不足，使得ACh的真实作用模式成为"迷思"。在此背景下，来自意大利博洛尼亚大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表创新研究，通过构建基于神经群体网络的计算模型，首次系统模拟了ACh与θ节律协同调控记忆过程的动态机制。

研究人员采用改良的神经群体单元模型，包含模拟γ节律(40Hz)的mPFC、CA3、CA1单元和模拟θ节律(4Hz)的MSDB单元。关键技术包括：(1)在MSDB单元中新增胆碱能神经元群体；(2)采用希尔方程模拟ACh受体结合动力学；(3)设计双通路记忆测试范式(正交与非正交序列)；(4)设置快速(τ_c=4ms)与慢速(τ_c=250ms)两种ACh动态模式；(5)通过参数敏感性分析模拟胆碱能功能障碍。

研究结果部分呈现了系列重要发现：

3.1. 快速ACh动态的调控机制

通过θ-γ耦合编码与提取单序列时，模型显示当ACh受体占有率F(t)在θ波谷达峰值时，外部输入通过内嗅皮层(EC)有效驱动CA3-CA1通路完成编码；而在θ波峰F(t)最低时，通过mPFC-CA3-CA1反馈通路实现序列提取。引人注目的是，模型成功模拟了"边记边忆"的生理现象——在输入新序列特征的同时，既往记忆序列仍能在θ波峰被准确提取，且两序列的γ振荡嵌套于θ周期的不同相位。

3.2. 序列记忆的敏感性与病理模拟

当两个序列共享前两个情景时，模型虽能存储但提取时出现随机切换，这为记忆混淆现象提供了机制解释。更关键的是，通过调节胆碱能参数可模拟临床记忆障碍：增加胆碱能神经元时间常数(τ_c=16ms)导致逆行性遗忘(旧记忆提取障碍)，而降低ACh协同系数(n_c=0.5)则引发顺行性遗忘(新记忆编码障碍)，这与临床使用东莨菪碱(Scopolamine)诱发记忆障碍的特征高度吻合。

3.3. 慢速ACh动态的替代机制

当ACh动态减慢至τ_c=250ms时，模型需要外部输入调制MSDB活动来实现编码(高ACh)与提取(低ACh)的秒级切换。这提示在自然状态下，注意力调控可能通过改变MSDB胆碱能神经元的基础放电率来实现记忆状态的宏观转换。

3.4. 离线记忆重播

模拟慢波睡眠(SWS)状态时，通过饱和激活MSDB锥体神经元使胆碱能神经元持续抑制，模型自发重播既往记忆序列。这一现象与实验中观察到的海马CA1区涟漪波(Ripple)介导的记忆巩固过程具有显著相似性。

研究结论部分指出，该模型首次在计算层面证实：MSDB胆碱能神经元若能在毫秒级时间尺度上波动，理论上可实现θ周期内记忆编码与提取的精确分离。这一发现挑战了传统认为ACh仅通过慢速容积传输发挥作用的观点，为开发超高时空分辨率ACh检测技术提供了理论依据。更重要的是，模型揭示的不同胆碱能参数失调导致特异性记忆障碍的规律，为阿尔茨海默病等胆碱能系统疾病的精准分型提供了新思路。

讨论部分进一步延伸了研究的科学价值：模型预测的CA1→CA3反馈突触可塑性已得到最新病毒示踪研究的间接支持；而关于θ/γ耦合频率差异(编码期可能涉及更高频γ振荡)的设想，则为后续研究记忆不同阶段的振荡特征指明了方向。研究者特别强调，未来整合多巴胺、BDNF等调控因子及皮层-海马大尺度网络，将有助于构建更完整的记忆计算框架，最终为认知障碍的干预提供靶向性策略。