环境富集通过抑制RAGE-HMGB1促炎信号通路缓解老年小鼠社会隔离加重的术后认知功能障碍

本研究针对老年患者术后认知功能障碍(POCD)的个体差异机制，发现社会隔离(SI)通过上调RAGE受体增强HMGB1信号通路，加剧神经炎症和认知损伤；环境富集(EE)可特异性阻断该通路，为高危人群提供非药物干预策略。

　　

随着全球老龄化加剧，术后认知功能障碍(POCD)已成为重大公共卫生问题。约10%-60%的老年患者术后一周会出现记忆、注意力等认知域损伤，其中三分之一可能发展为持续性障碍。尽管手术技术和麻醉管理不断进步，POCD发生率仍居高不下，且个体差异显著。这提示除手术本身外，可能存在其他未被重视的诱发因素。

武汉总医院的研究团队将目光投向了社会隔离(SI)——这个在现代社会日益普遍的心理社会应激源。流行病学显示，SI会使痴呆风险增加4%，但其对POCD的影响机制尚属空白。研究人员假设：SI可能通过"预敏化"神经免疫系统，使个体更易受手术应激影响。

为验证该假说，研究团队构建了18月龄老年小鼠模型，通过4周单独饲养模拟人类SI状态，随后实施颈动脉暴露手术。行为学测试显示，SI虽不影响基线认知，但使手术诱发的空间记忆（Barnes迷宫潜伏期延长）和识别记忆（新物体偏好降低）损伤显著加重。机制研究发现，SI特异性上调海马RAGE（晚期糖基化终末产物受体）而非TLR4（Toll样受体4）表达，促进HMGB1（高迁移率族蛋白B1）从细胞核向胞质转移，进而激活NF-κB信号通路，导致M1型小胶质细胞（iNOS⁺/CD86⁺）极化、促炎细胞因子（TNF-α/IL-1β/IL-6）释放及突触蛋白（PSD95/SYN）降解。

研究的关键突破在于发现环境富集(EE)的干预价值。即使维持SI状态，术前4周的EE（跑轮、隧道等多感官刺激）仍能下调RAGE表达，阻断上述炎症级联反应。更引人注目的是，海马CA1区过表达RAGE可完全抵消EE的保护作用，证实RAGE是EE起效的关键靶点。

技术方法上，研究整合了立体定位注射（AAV-shRAGE/AAV-RAGE）、亚细胞组分分离、Western blot、ELISA和免疫荧光等分子技术，结合Barnes迷宫和新物体识别(NORT)行为范式，通过双盲评估确保结果可靠性。

主要结果包括：

1. 社会隔离加重手术诱导的认知缺陷：SI使手术小鼠Barnes迷宫潜伏期延长46%，新物体识别指数降低38%（均P<0.001）。

2. 神经炎症与突触损伤加剧：SI+Surgery组海马iNOS⁺/Iba1⁺小胶质细胞比例达GH+Surgery组的2.3倍，PSD95蛋白降低52%。

3. RAGE-HMGB1通路特异性激活：SI使胞质HMGB1增加2.1倍，RAGE表达上调3.4倍（P<0.001），而TLR4无显著变化。

4. EE的神经保护作用：EE使手术SI小鼠RAGE表达降低67%，NF-κB核转位减少58%，认知功能恢复至GH+Surgery水平。

这项研究首次阐明SI通过RAGE-HMGB1轴加重POCD的分子机制，为理解个体差异提供了新视角。其临床意义在于：

1. 确立SI作为POCD可干预风险因素，弥补传统生物医学模型的不足

2. 揭示RAGE是连接环境应激与神经炎症的关键分子开关

3. 验证EE作为非药物干预的可行性，尤其适用于社交受限的老年人群

研究也存在一定局限，如未探讨性别差异、EE最佳干预时长等。但毫无疑问，这项工作为开发针对高危人群的精准预防策略奠定了重要理论基础，相关成果发表在《Brain Research Bulletin》上。未来研究可进一步探索：SI上调RAGE的上游信号、EE中物理刺激与社交成分的独立贡献，以及临床转化方案优化等方向。