反式肉桂醛通过阻断TLR4/MyD88/MAPKs通路改善全脑缺血后神经炎症介导的突触可塑性和记忆障碍

针对全脑缺血(GCI)导致的神经炎症和认知障碍，研究人员探索了反式肉桂醛(TCA)通过抑制TLR4/MyD88/MAPKs通路改善突触可塑性的机制。研究发现TCA能显著降低海马区小胶质细胞活化，减少IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，并通过调节NMDA受体和CaMKII活性保护神经元。该研究为缺血性脑损伤治疗提供了新策略。

　　

全球范围内，缺血性脑卒中以其高致残率和致死率成为重大公共卫生问题。全脑缺血(GCI)作为缺血性卒中的严重形式，会导致海马区神经元死亡和持久的认知功能障碍。尽管溶栓和低温治疗有所进展，但心脏骤停患者的出院存活率仍低至11.5%。更棘手的是，神经炎症与谷氨酸兴奋毒性形成的恶性循环，通过过度激活NMDA受体引发钙超载，进一步加剧神经元损伤。这一病理过程中，小胶质细胞表面的Toll样受体4(TLR4)作为关键免疫受体，通过MyD88依赖的MAPKs信号通路驱动神经炎症反应，成为潜在治疗靶点。

上海中医药大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，聚焦于传统中药肉桂的主要活性成分反式肉桂醛(TCA)。这种分子量仅132.16的小分子化合物，不仅具有31.99%的口服生物利用度，其血脑屏障通透系数达1.48，在血脑屏障受损的GCI模型中可能更具优势。研究人员通过四血管阻断法建立GCI大鼠模型，采用新颖物体识别、水迷宫等行为学测试评估认知功能，结合在体电生理记录分析海马区突触可塑性，并运用Western blot、免疫荧光等技术系统探究了TCA的神经保护机制。

关键技术方法包括：采用Pulsinelli四血管阻断法建立GCI大鼠模型；通过新颖物体识别(NOR)和Morris水迷宫(MWM)评估认知功能；在体记录海马CA1区场兴奋性突触后电位(fEPSPs)分析长时程增强(LTP)；原代小胶质细胞培养结合LPS刺激建立体外炎症模型；应用Western blot检测TLR4/MyD88/MAPKs通路蛋白表达；采用免疫组化和Nissl染色评估神经元形态学改变。

【TCA改善GCI大鼠认知功能】行为学结果显示，GCI大鼠在新颖物体识别测试中短期记忆显著受损，而TCA治疗组探索新物体时间延长41.7%。水迷宫实验中，TCA组目标象限停留时间比模型组增加2.3倍，且逃避潜伏期缩短58%，证实TCA能特异性改善空间记忆而不影响运动能力。

【TCA恢复突触可塑性】电生理研究发现，GCI大鼠海马CA1区LTP幅度降低63%，TCA干预后恢复至正常水平的82%。Western blot显示TCA可下调NR1、NR2A、NR2B等NMDA受体亚基表达，并抑制αCaMKII磷酸化，提示其通过调节兴奋性突触功能发挥保护作用。

【抑制神经炎症反应】在GCI大鼠海马区，TCA使促炎因子IL-1β、TNF-α mRNA表达分别降低68%和72%，同时减少小胶质细胞标志物Iba1⁺细胞数量。形态学分析显示，TCA处理组小胶质细胞分支数量比模型组增加3.1倍，表明其从活化状态向静息态转变。

【调控TLR4/MyD88/MAPKs通路】分子机制研究表明，TCA可抑制TLR4和MyD88蛋白表达，使磷酸化ERK1/2、p38和JNK水平分别下降54%、61%和49%。在原代小胶质细胞中，TCA与TLR4抑制剂TAK-242联用未产生叠加效应，证实其作用靶点位于TLR4下游。

这项研究首次阐明TCA通过TLR4/MyD88/MAPKs轴调控神经炎症的新机制。在GCI病理进程中，TCA能同时靶向多个关键环节：既抑制小胶质细胞过度活化减少炎性因子风暴，又通过调节NMDA受体-CaMKII信号改善突触可塑性，形成"双靶点"保护模式。值得注意的是，TCA在10μM浓度下即显示出与临床用药TAK-242相当的抗炎效果，且其天然来源特性赋予更好的安全性优势。

研究存在的局限性包括未直接验证TCA与TLR4的分子结合，以及仅使用雄性动物模型。未来研究可结合表面等离子共振(SPR)等技术明确相互作用位点，并补充性别差异分析。这些发现不仅为GCI治疗提供潜在新药，也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的干预策略开辟了新思路。