lncRNA SSTR5-AS1通过STAT3/SLC7A11轴促进卵巢癌细胞铁死亡抵抗和免疫逃逸的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)治疗中存在的铁死亡抵抗和免疫逃兆难题，揭示了lncRNA SSTR5-AS1通过招募STAT3调控SLC7A11表达的新机制。研究人员通过基因操作、细胞功能实验和分子互作验证，发现SSTR5-AS1过表达可促进OC细胞恶性行为，降低Fe2+和MDA水平，提高GSH含量，同时抑制CD8+T细胞活性。该研究为OC免疫治疗提供了新的分子靶点，具有重要临床意义。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率长期停滞在47%左右，这一残酷现实背后是两大临床难题：肿瘤细胞对铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡）的抵抗能力，以及逃避免疫系统监视的"隐身"本领。传统治疗手段面对这些生物学特性往往力不从心，而近年来兴起的免疫疗法在卵巢癌中的响应率仍不尽如人意。正是在这样的临床困境下，研究人员将目光投向了长链非编码RNA（lncRNA）这一调控新星，特别是其中与多种癌症相关但机制未明的SSTR5-AS1。

为破解这一科学谜题，研究人员开展了一项机制研究。通过体外培养多种卵巢癌细胞系，采用基因沉默和过表达技术，结合铁死亡诱导剂Erastin处理，系统探究了SSTR5-AS1对卵巢癌细胞铁死亡敏感性和免疫逃逸能力的影响。研究采用RT-qPCR检测基因表达，CCK-8和Transwell评估细胞增殖迁移，通过检测Fe²⁺、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平评估铁死亡状态，并利用流式细胞术分析CD8⁺T细胞活性。分子机制方面，通过RIP和双荧光素酶报告基因验证了SSTR5-AS1与STAT3的相互作用。

研究首先发现SSTR5-AS1在卵巢癌细胞中显著高表达。功能实验显示，过表达SSTR5-AS1不仅促进卵巢癌细胞增殖、迁移等恶性表型，更重要的是赋予了细胞铁死亡抵抗能力——表现为铁离子(Fe²⁺)和脂质过氧化产物MDA水平降低，而抗氧化物质GSH水平升高。与此同时，这些肿瘤细胞还能抑制共培养的CD8⁺T细胞活性，促进其凋亡，展现出强大的免疫逃逸能力。

分子机制解析揭示了一个精巧的调控轴：SSTR5-AS1通过直接结合转录因子STAT3，促进其对SLC7A11基因的转录激活。SLC7A11作为胱氨酸/谷氨酸转运体，其上调可增强细胞抗氧化防御能力。值得注意的是，回补实验证实SLC7A11过表达可部分逆转SSTR5-AS1敲低带来的表型变化，验证了这一通路的必要性。

这项发表在《Cancer Genetics》的研究首次阐明了SSTR5-AS1-STAT3-SLC7A11轴在卵巢癌中的双重调控作用：既通过维持氧化还原平衡赋予肿瘤细胞铁死亡抵抗能力，又通过削弱CD8⁺T细胞功能促进免疫逃逸。这一发现不仅为理解卵巢癌的恶性生物学特性提供了新视角，更重要的是为开发联合靶向铁死亡和免疫检查点的治疗策略提供了理论依据。特别是在当前肿瘤免疫治疗响应率有限的背景下，该研究提示同时干预肿瘤细胞内在死亡抵抗机制和微环境免疫调节可能成为提高卵巢癌治疗效果的新思路。