综述：非小细胞肺癌靶向治疗中的降阶梯策略

【编辑推荐】本综述探讨非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗（TT）的降阶梯策略，指出当前剂量标准可能过高，提出通过减少剂量或疗程（如EGFR-TKI/ALK抑制剂）在保证疗效的同时降低毒性及经济负担，并呼吁优化临床试验设计（如OPTIMUS项目）。

　　

Abstract

靶向治疗（TT）已成为携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排等可操作基因组改变（AGA）的非小细胞肺癌（NSCLC）的核心治疗手段。然而，现有剂量标准缺乏循证依据，可能导致过度治疗。药代动力学研究显示，部分TT（如奥希替尼osimertinib 20-240?mg、阿来替尼alectinib 300-900?mg）的疗效与剂量无线性关系，但高剂量显著增加毒性。这为降阶梯策略（减少剂量或间歇给药）提供了理论基础。

INTRODUCTION

NSCLC的精准治疗革命始于EGFR-TKI（如吉非替尼gefitinib）和ALK抑制剂（如克唑替尼crizotinib）的应用。然而，临床实践中发现，TT的疗效更取决于靶点结合饱和度而非剂量强度，例如：

• 奥希替尼80?mg与160?mg的客观缓解率（ORR）无显著差异

• 阿来替尼600?mg bid已达到靶向通路完全抑制

Targeted therapies: Rationale for de-escalation

TT的作用机制具有"天花板效应"：

1. 靶点饱和：EGFR-TKI在低剂量即可实现>90%受体占有率

2. 耐药规避：高剂量可能加速旁路激活（如MET扩增）

3. 经济毒性：原研TT年费用常超10万美元

Treatment dose

临床数据揭示三大降阶梯方向：

• 固定低剂量：厄洛替尼erlotinib 75?mg与标准150?mg疗效相当

• 间歇给药：达克替尼dacomitinib脉冲式给药维持PFS

• 应答调整：快速完全缓解（CR）患者可尝试剂量递减

Limitations and future directions

挑战包括：

• 患者对减量的心理抗拒（担心疗效打折）

• 耐药突变（如EGFR T790M）的潜在风险

• 监管障碍（现行审批基于最大耐受剂量MTD）

CONCLUSIONS

当前证据支持TT降阶梯在NSCLC中的可行性，建议：

1. 早期临床试验采用靶点占有率替代MTD

2. 开展更多类似OPTI_MUS的剂量优化项目

3. 建立生物标志物指导的个体化降阶梯模型

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）