MYB与HIF1α互作驱动胰腺癌缺氧诱导的转录重编程及适应性信号通路改变

胰腺癌因其高度缺氧的肿瘤微环境导致治疗抵抗。研究人员通过ChIP-seq和RNA-seq技术，揭示转录因子MYB与HIF1α的互作通过重塑基因组结合模式，协同调控代谢和致癌通路基因表达，为靶向缺氧适应机制提供新策略。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其高度致密的间质和严重缺氧的肿瘤微环境（TME）是治疗失败的关键因素。缺氧不仅促进肿瘤细胞存活，还通过诱导上皮-间质转化（EMT）和代谢重编程加速转移。尽管缺氧诱导因子HIF1α被公认为缺氧应答的核心调控者，但近期研究发现原癌基因MYB在胰腺癌缺氧适应中扮演重要角色，然而两者如何协同调控基因组层面的转录网络仍不清楚。

来自国内某研究机构（根据原文作者署名单位推断）的科研团队在《Cancer Pathogenesis and Therapy》发表研究，通过整合染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、RNA测序（RNA-seq）和生物信息学分析，首次揭示MYB与HIF1α通过双向互作重塑缺氧条件下的全基因组结合模式，共同调控关键代谢和致癌信号通路。

研究人员采用CRISPR/Cas9基因编辑构建MYB和HIF1α敲除细胞系，通过ChIP-seq分析缺氧条件下转录因子的全基因组结合谱变化，结合RNA-seq解析下游转录调控网络，并利用TCGA临床数据验证核心靶基因的临床意义。

研究结果显示：1）缺氧导致MYB基因组结合位点减少43%（从5187个降至2392个），但新获得4435个缺氧特异性位点，且结合模式从启动子区向基因间区转移；2）HIF1α敲除使约64%的缺氧诱导MYB结合位点恢复至常氧状态，提示HIF1α部分介导MYB的缺氧依赖性重分布；3）MYB缺失导致HIF1α结合位点增加5倍，但结合强度减弱且从启动子区（50%→8%）向内含子区（12%→43%）显著偏移；4）RNA-seq鉴定出242个MYB-HIF1α共同调控的直接靶基因，涉及Hedgehog、Wnt等促转移通路；5）核心靶基因KRT19、ALDOA等在胰腺癌中高表达，且与肿瘤分级和患者不良预后显著相关。

该研究创新性揭示：MYB不仅是HIF1α的协同调控因子，更能通过染色质开放性调节决定HIF1α的基因组结合特异性。二者形成的正反馈环路驱动糖酵解（如ALDOA）、细胞连接（如CLDN4）和囊泡运输（如RAB27B）等关键通路激活，为胰腺癌的缺氧适应提供多维度支持。特别值得注意的是，MYB-HIF1α共同调控的靶基因在高级别肿瘤中显著富集，这为开发针对缺氧微环境的联合治疗策略提供了新靶点。研究还提示，靶向MYB-HIF1α互作界面或下游效应分子（如GJB5连接蛋白）可能克服当前胰腺癌治疗面临的缺氧相关耐药难题。