环状RNA circRHOBTB3通过调控NONO/MAOA通路抑制前列腺癌增殖转移的机制研究

前列腺癌(PCa)是男性高发恶性肿瘤，转移性PCa(mPCa)预后极差。复旦大学附属金山医院团队发现circRHOBTB3在PCa中低表达，通过结合转录因子NONO阻止其入核激活MAOA转录，显著抑制PCa增殖转移。研究首次揭示SRSF9通过AluSx/AluJb抑制circRHOBTB3环化，为mPCa提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

前列腺癌已成为威胁男性健康的头号肿瘤杀手，约三分之一患者确诊时已发生转移。面对这一临床困境，复旦大学附属金山医院的研究团队将目光聚焦于环状RNA（circRNA）这一新兴调控分子。既往研究表明，circRNA在肿瘤中扮演重要角色，但其在前列腺癌中的具体机制仍是未解之谜。

研究人员通过构建高转移性PC-3细胞模型，结合临床样本测序数据，锁定了一个源自RHOBTB3基因的新型circRNA——hsa_circ_0007444（命名为circRHOBTB3）。该分子在癌组织中显著低表达，且与临床分期呈负相关。深入机制研究发现，circRHOBTB3能像"分子胶水"般牢牢抓住转录因子NONO，将其"囚禁"在细胞质中，使其无法进入细胞核激活MAOA基因的转录。MAOA作为促癌因子的作用因此被遏制，最终实现抑制肿瘤增殖转移的效果。

研究还破解了circRHOBTB3表达降低的谜团：RNA结合蛋白SRSF9会特异性识别AluSx和AluJb重复序列，像"剪刀手"般阻断circRHOBTB3的环化过程。这一发现不仅填补了circRNA生成调控领域的知识空白，更为临床提供了从circRHOBTB3-NONO-MAOA轴入手治疗转移性前列腺癌的新策略。

关键技术包括：建立高转移PC-3细胞模型、51对临床样本RNA测序、RNA免疫共沉淀(RIP)、RNA pull-down、荧光原位杂交(FISH)、裸鼠转移模型等。

【Identification and characterization of circRHOBTB3 in PCa】

通过高通量测序筛选高转移PC-3细胞差异circRNA，结合公共数据库交叉分析锁定circRHOBTB3。临床验证显示其表达与病理T分期、临床M分期负相关。

【CircRHOBTB3 inhibits PCa proliferation and metastasis】

体外实验证实过表达circRHOBTB3可抑制细胞增殖、迁移侵袭；裸鼠实验显示其显著减少肺转移结节。

【CircRHOBTB3 suppresses MAOA expression by sequestering NONO】

RIP和pull-down证实circRHOBTB3特异性结合NONO，阻止其入核激活MAOA启动子。MAOA回补实验逆转抑癌效应。

【SRSF9 inhibits circRHOBTB3 biogenesis】

发现SRSF9通过结合Alu重复序列抑制circRHOBTB3环化，首次揭示该蛋白在circRNA生成中的调控作用。

这项发表于《Cancer Pathogenesis and Therapy》的研究具有双重突破性：一方面阐明circRHOBTB3-NONO-MAOA轴是前列腺癌转移的关键调控通路，另一方面首次报道SRSF9通过Alu元件调控circRNA生成的分子机制。从临床转化角度看，circRHOBTB3既可作转移预测标志物，其介导的调控网络更为开发靶向治疗提供了全新切入点。研究团队特别指出，针对MAOA的现有精神类药物或可被"老药新用"于前列腺癌治疗，这将大幅缩短临床转化周期。

值得注意的是，该研究创新性地采用高转移细胞模型弥补临床mPCa样本稀缺的困境，为类似研究提供了方法学参考。作者Yufeng Song等强调，circRHOBTB3在血清外泌体中的稳定性使其具备理想液体活检标志物的潜质，后续将开展多中心验证研究。这些发现为改善前列腺癌早期诊断和精准治疗带来了曙光。