综述：泛素化：阿霉素诱导心脏毒性中不可忽视的调控因子

本综述系统阐述了泛素化（Ubiquitination）在阿霉素（DOX）诱导心脏毒性（DIC）中的关键调控作用。作为仅次于磷酸化的蛋白质翻译后修饰（PTM），泛素化通过E1/E2/E3酶系统调控氧化应激、程序性细胞死亡、钙稳态失衡等DIC核心机制。文章深入探讨了Top2β-DNA断裂、线粒体功能障碍（ROS）、铁死亡等分子通路，并提出了靶向泛素化干预DIC的潜在策略（如植物活性成分），为临床防治DOX心脏毒性提供了新视角。

　　

泛素化：阿霉素心脏毒性的隐秘调控者

Abstract
阿霉素（DOX）作为高效化疗药物，其临床应用受限于剂量依赖性心脏毒性（DIC）。研究表明，泛素化这一关键蛋白质翻译后修饰（PTM）通过降解与非降解机制深度参与DIC进程。本综述首次系统梳理了泛素化与DIC病理机制的关联，并探讨了相关治疗策略。

Introduction
癌症治疗中，DOX通过抑制拓扑异构酶IIα（Top2α）发挥抗肿瘤作用，但心肌细胞中表达的Top2β会导致不可修复的DNA双链断裂。线粒体功能障碍（ROS升高）、铁超载（DOX-铁复合物）等机制共同加剧DIC。值得注意的是，累积剂量超过400-700 mg/m²时，DIC风险显著增加。

DIC: the perspective of molecular mechanisms
DOX心脏毒性呈现多机制交织特征：

1. 拓扑异构酶途径：心肌细胞Top2β持续激活引发基因组不稳定
2. 氧化应激：线粒体ROS爆发导致心肌纤维化
3. 铁死亡：心肌内铁代谢紊乱加速脂质过氧化
4. 钙稳态失衡：肌浆网钙调控蛋白异常引发心律失常

The process of ubiquitination
泛素化系统由泛素分子、E1/E2/E3酶级联构成，通过K48/K63等多聚泛素链调控蛋白降解或信号转导。研究发现DOX处理后，肌节蛋白泛素化水平持续升高2个月以上，提示泛素化在DIC中具有长期调控效应。

Roles of ubiquitination in DIC
• 促凋亡调控：E3连接酶MDM2促进p53泛素化降解
• 线粒体质量控制：Parkin介导的线粒体自噬（Mitophagy）失衡
• 炎症反应：NF-κB通路中IKKγ泛素化修饰异常
• 铁死亡防御：GPX4蛋白稳定性受泛素化调控

Therapeutic strategies for targeting ubiquitination in DIC
潜在干预手段包括：

1. 天然化合物：黄芩素通过抑制E3连接酶Nedd4减轻心肌纤维化
2. 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米可逆转DOX诱导的异常蛋白堆积
3. 基因治疗：AAV载体递送去泛素化酶USP10改善心脏功能

Conclusions
泛素化作为DIC核心调控节点，与氧化应激、细胞死亡等通路形成交叉网络。靶向特定E3连接酶或去泛素化酶可能成为突破临床治疗瓶颈的新策略。未来研究需明确不同泛素链类型在DIC中的时空特异性作用。