基于毒理学证据链(TEC)揭示鬼臼毒素通过Akt1/Srebp-1c/PUFAs轴诱发心脏毒性的机制研究

本研究针对鬼臼毒素(PPT)临床应用的严重心脏毒性问题，通过毒理学证据链(TEC)框架整合代谢组学、脂质组学和网络毒理学技术，首次揭示PPT通过干扰Akt1/Srebp-1c信号轴导致多不饱和脂肪酸(PUFAs)代谢紊乱引发心肌损伤的分子机制，为临床联合应用不饱和脂肪酸减轻PPT心脏毒性提供新策略。

　　

在传统中药桃儿七中提取的鬼臼毒素(Podophyllotoxin, PPT)虽具有显著抗肿瘤活性，但其引发的窦性心动过缓、心肌梗死等心脏毒性严重制约临床应用。尽管PPT衍生物如依托泊苷已用于白血病等多种癌症治疗，其心脏毒性机制至今尚未阐明。这一科学难题的破解，对推动PPT类药物的安全应用具有重大意义。

来自国内研究机构的研究人员创新性采用毒理学证据链(Toxicological Evidence Chain, TEC)研究框架，通过多组学整合分析揭示PPT通过干扰Akt1/Srebp-1c/PUFAs代谢轴诱发心脏毒性的全新机制。该突破性成果发表于《Chemico-Biological Interactions》，为临床联合应用不饱和脂肪酸减轻PPT心脏毒性提供了理论依据。研究团队运用四大关键技术：表型观察记录损伤证据(IPE)、心肌酶谱与血脂检测获取不良结局证据(AOE)、血清/心脏组织的代谢组学-脂质组学联合分析、以及基于网络毒理学预测结合体外心肌细胞实验验证关键靶点。

【研究结果】

1. 观察动物(IPE)：PPT给药组大鼠出现体重减轻、毛发枯黄、鼻出血等典型毒性表型，解剖发现心脏血栓形成和多器官充血。
2. 生化与病理(AOE)：AST、TC、LDL-C显著升高而HDL-C降低，心肌组织病理显示纤维断裂和炎性浸润。
3. 多组学分析：鉴定出21种血清/心脏共有的差异代谢物和31种紊乱脂质，主要富集于不饱和脂肪酸合成代谢通路。
4. 机制验证：网络毒理学锁定Akt1为核心靶点，体外实验证实PPT通过Akt1/Srebp-1c轴诱发心肌细胞氧化应激死亡，而外源补充PUFAs可显著缓解该毒性。

研究结论创新性提出PPT心脏毒性的"代谢重编程"机制：通过干扰Akt1/Srebp-1c信号轴导致PUFAs代谢紊乱，引发心肌细胞脂质过氧化和能量供应异常。该发现不仅为TEC理论体系增添了新证据链，更开创了"PPT-不饱和脂肪酸联用"的临床减毒新思路。研究建立的GTEA(Grading of Toxicological Evidence Assessment)证据分级体系，将传统A/B/C证据等级升级为A+/B+/C+，为天然药物毒性评价提供了更精确的科学标准。这项系统性研究从表型观察到分子机制完整揭示了PPT心脏毒性的传递路径，对推动抗肿瘤中药的临床安全应用具有里程碑意义。