靶向MRTF-A的miR-10a-5p在心脏纤维化中的调控机制及治疗潜力研究

本研究针对心脏纤维化导致心功能障碍的关键难题，通过临床样本测序发现miR-10a-5p/MRTF-A表达失衡现象。研究人员采用TGF-β诱导的细胞模型和小鼠模型，首次证实miR-10a-5p通过抑制MRTF-A核转位，下调COL1A2/ACTA2等纤维化标志物表达，并揭示MRTF-A对TGF-β2的正反馈调控机制。该研究为心脏纤维化提供了新的治疗靶点，论文发表于《Cellular Signalling》。

　　

心脏就像人体的发动机，但当这个发动机的"电路系统"——心肌纤维发生异常增生时，就会导致危险的"短路"现象，医学上称为心律失常。这种被称为心脏纤维化的病理过程，在风湿性心脏病(RHD)和老龄化人群中尤为常见。过量的胶原蛋白沉积形成的"疤痕组织"，不仅使心脏变硬失去弹性，还会干扰电信号传导。尽管已知转化生长因子-β(TGF-β)是推动纤维化的"罪魁祸首"，但如何精准阻断这个病理过程仍是临床难题。

武汉科技大学（原武汉钢铁学院）生命科学与健康学院的研究团队将目光投向了一种名为miR-10a-5p的微小RNA分子。通过对风湿性心脏病患者心脏组织的测序分析，他们发现纤维化严重区域存在miR-10a-5p表达下降与心肌素相关转录因子A(MRTF-A)升高的特征性变化。这项发表在《Cellular Signalling》的研究，首次系统揭示了miR-10a-5p通过靶向调控MRTF-A缓解心脏纤维化的分子机制。

研究人员采用多维度技术路线：通过RNA测序分析RHD患者心脏组织miRNA表达谱；建立TGF-β诱导的原代心肌成纤维细胞和NIH3T3细胞模型；运用双荧光素酶报告基因验证miR-10a-5p与MRTF-A的靶向关系；采用小干扰RNA(siRNA)和ROCK抑制剂Y27632干预MRTF-A表达；最后在小鼠模型中进行体内功能验证。

【Human heart tissue】

研究团队收集了接受瓣膜手术的RHD患者右心耳组织，通过H&E和Masson染色证实伴发房颤(AF)患者存在更严重的胶原沉积。RNA测序显示纤维化区域miR-10a-5p表达显著降低，而MRTF-A表达升高2.3倍。

【MicroRNA expression profiling in RHD patients accompanied by cardiac fibrosis】

在TGF-β诱导的细胞模型中，过表达miR-10a-5p使细胞增殖率下降42%，迁移能力减弱61%。Western blot显示COL1A2、ACTA2(α-SMA)和SM-22α等纤维化标志物表达显著下调。双荧光素酶报告实验证实miR-10a-5p可直接结合MRTF-A mRNA的3'-UTR区域。

【Discussion】

研究发现MRTF-A不仅是miR-10a-5p的作用靶点，还会正向调控TGF-β2表达，形成促纤维化的正反馈循环。特别值得注意的是，ROCK抑制剂Y27632能阻断MRTF-A核转位，这为开发靶向该通路的小分子药物提供了理论依据。

【Conclusions】

该研究阐明miR-10a-5p通过抑制MRTF-A核转位，阻断TGF-β/MRTF-A信号通路的恶性循环，从而缓解心脏纤维化的分子机制。在动物实验中，给予miR-10a-5p模拟物可使小鼠心脏射血分数提高18%，纤维化面积减少35%。这些发现不仅为心脏纤维化提供了新的生物标志物，更开辟了基于microRNA的基因治疗新途径。考虑到miR-10a-5p在人类、小鼠和大鼠中的保守性，该研究成果具有重要的临床转化价值。