综述：天然环烯醚萜苷——2型糖尿病发病机制候选药物的宝藏

（编辑推荐）本综述系统阐述了天然环烯醚萜苷（iridoid glycosides）在2型糖尿病（T2DM）治疗中的多重作用机制，包括改善胰岛素信号通路（IRS/PI3K/Akt）、减轻脂毒性、抑制淀粉样蛋白沉积等。文章深入解析了代表性成分（如栀子苷、橄榄苦苷）的结构-活性关系，为开发兼具疗效与安全性的新型抗糖尿病药物提供了天然分子库。

　　

Abstract

近年来，2型糖尿病（T2DM）因不健康生活方式和遗传因素成为全球流行病。其发病机制涉及胰岛素信号受损、脂毒性、淀粉样蛋白沉积、氧化应激等多重病理因素。尽管已有多种药物获批，但未满足的临床需求仍待解决。研究发现，多种环烯醚萜苷对胰腺功能损伤和外周胰岛素抵抗具有显著保护作用。本文综述了环烯醚萜苷抗T2DM的作用机制，探讨其构效关系，并分析制约其开发的瓶颈问题。

Introduction

T2DM以高血糖为特征，由胰岛素抵抗和β细胞功能进行性衰退引起。预计到2040年全球患者将达4.39亿，相关医疗支出占全球GDP的1.8%。现有药物如二甲双胍（metformin）、SGLT-2抑制剂等均存在副作用，而天然环烯醚萜苷因其结构多样性和低毒性成为研究热点。这类化合物在植物中常以C-1或C-11羟基糖苷形式存在，如栀子苷（geniposide）、橄榄苦苷（oleuropein）等，目前已发现约3000种。

The pathogenesis of T2DM

胰岛素受体是由α和β亚基组成的酪氨酸激酶受体。胰岛素结合后触发IRS/PI3K/Akt级联反应，PIP3激活PDK1进而活化Akt，调控GLUT4转位。T2DM患者该通路受损，同时伴随游离脂肪酸（FFAs）升高、线粒体功能障碍和内质网应激。

Anti-type 2 diabetic effects of iridoid glycosides

胰腺保护：栀子苷通过激活GLP-1R促进β细胞增殖，橄榄苦苷抑制NF-κB减少β细胞凋亡。 胰岛素增敏：獐牙菜苷（swertiamarin）上调AMPK磷酸化，增强骨骼肌葡萄糖摄取。 抗氧化：马钱子苷（loganin）清除ROS，抑制NADPH氧化酶活性。 构效关系分析显示，C-7位羟基化和C-4位甲基化可显著增强降糖活性。

Discussions and perspectives

当前制约环烯醚萜苷开发的主要问题包括口服生物利用度低（如栀子苷仅12%）、肠道菌群代谢复杂等。未来可通过结构修饰（如制备前药）或纳米递送系统突破瓶颈。这类天然分子在干预糖尿病"恶性八重奏"（ominous octet）病理网络方面展现出独特优势。