六氢大麻酚(9R)-与(9S)-对映体的人体代谢标记物鉴定及其法医学应用

本研究针对新型精神活性物质六氢大麻酚(HHC)的两种对映体9(R)-和9(S)-HHC的立体选择性代谢难题，通过体外肝细胞孵育、高分辨质谱分析和真实尿液样本检测，鉴定出19种代谢标志物，其中MU1/MU10和MU7分别可作为区分9(R)-和9(S)-HHC摄入的特异性标记。该成果为临床中毒诊断和法医鉴定提供了关键技术支持。

　　

近年来，一种名为六氢大麻酚(HHC)的半合成大麻素在非法药物市场悄然兴起，被宣传为Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)的"合法替代品"。这种物质通过酸性处理大麻二酚(CBD)合成，天然含量极微，却因含有手性中心而存在9(R)和9(S)两种立体异构体。令人担忧的是，9(R)-HHC与大脑中丰富分布的大麻素受体CB₁结合能力更强，其精神活性虽不及Δ⁹-THC，但已在电子烟、食品添加剂等形式中泛滥，甚至可能被儿童误食。尽管世界卫生组织已将其列为II类管制药品，但快速演变的类似物更替和检测手段的滞后，使得临床和法医实践中准确识别中毒物质面临严峻挑战。

研究人员发现，现有检测方法无法区分这两种对映体，而它们可能产生活性各异的代谢产物。更棘手的是，常规免疫分析法易出现假阳性，且缺乏标准品支持精准检测。为破解这一难题，LGC Standard Ltd等机构的研究团队在《Clinica Chimica Acta》发表了突破性成果。他们采用计算预测、体外肝细胞代谢模型和真实样本验证的三维策略：首先通过in silico(计算机模拟)预测174种潜在代谢物；随后分别孵育9(R)-和9(S)-HHC与人肝细胞3小时；最后分析3位吸食者0.5、3和24小时后的尿液样本，所有检测均采用液相色谱-高分辨质谱(LC-HRMS)技术。

立体选择性代谢图谱
研究揭示两种对映体呈现明显不同的代谢命运。在肝细胞实验中，9(R)-HHC产生13种代谢物，而9(S)-型仅生成9种。真实尿液检测则发现19种代谢标志物，其中10种和6种分别特异指向9(R)-和9(S)-HHC摄入。值得注意的是，母体化合物在尿液中未能检出，凸显代谢物分析的关键价值。

标志物鉴定
团队推荐未水解尿液中MU1和MU10作为9(R)-HHC的"化学指纹"，MU7则专属9(S)-HHC。水解处理后，MU3、MU4和MU16可作为通用标志物。这些代谢物主要经羟基化、羧基化和酮化转化，并大量以葡糖醛酸结合态存在，这与Δ⁹-THC的代谢模式既有相似又具独特性。

技术突破
研究首次建立区分9(R)-与9(S)-HHC摄入的代谢物鉴定体系，其中8^R/11-OH-9^R和8^S/11-OH-9^S等标准品的应用攻克了异构体鉴定的技术瓶颈。数据挖掘算法则成功从复杂生物样本中提取出特征代谢谱。

这项研究不仅为HHC中毒诊断提供"分子解码器"，更开创了新型精神活性物质立体异构体代谢研究的新范式。Prince S. Gameli等学者强调，随着9(R)-HHC类似物不断涌现，这套代谢标志物体系将成为监测药物滥用趋势的重要工具。该成果对完善国际毒品预警系统、指导临床干预和司法鉴定具有里程碑意义，也为理解大麻素受体激活的构效关系提供了新视角。