PD-L1表达水平对Durvalumab在III期不可切除非小细胞肺癌中真实世界疗效的影响研究

本研究针对EMA仅批准PD-L1 TPS≥1%的III期不可切除NSCLC患者使用Durvalumab的临床争议，通过多中心回顾性队列分析（n=568），首次在真实世界中证实：PD-L1 TPS<1%患者接受Durvalumab巩固治疗仍能获得显著生存获益（2年OS 66.5%），且与历史对照相比，全PD-L1亚组OS均改善。该发现挑战了PD-L1 1%阈值的绝对性，为扩大免疫治疗适应症提供重要循证依据。

　　

在肺癌治疗领域，III期不可切除非小细胞肺癌（UR-NSCLC）始终是临床管理的难点。尽管同步放化疗（CRT）曾是标准方案，但患者五年生存率长期停滞在10-30%。PACIFIC研究虽证实Durvalumab（PD-L1抑制剂）的突破性疗效，但其亚组分析显示PD-L1 TPS<1%患者可能无获益，导致EMA与FDA审批标准出现分歧——这种临床决策的不确定性，使得全球约30%的PD-L1阴性患者面临治疗机会不均等的困境。

荷兰Haga医院和莱顿大学医学中心（LUMC）领衔的多中心团队，创新性地利用该国全民医保覆盖Durvalumab的特殊政策，开展了一项跨越7家医疗中心的真实世界研究。通过对比229例Durvalumab治疗患者与339例历史对照，研究人员首次在《Clinical Lung Cancer》揭示：无论PD-L1表达如何，免疫巩固治疗都能改写III期NSCLC的生存轨迹。

研究采用三大关键技术：1）多中心电子病历回溯（2013-2023年），2）PD-L1 TPS分层分析（<1% vs ≥1% vs 未知），3）Cox回归模型校正混杂因素。其中PD-L1检测采用22C3 pharmDx试剂盒，历史对照组来自Santeon医院联盟标准化数据库。

【主要结果】

1. PD-L1亚组差异：TPS≥1%组2年OS（74.3% vs 66.5%）和PFS（55.5% vs 36.2%）数值上优于TPS<1%组，但未达统计学差异（HR 0.79, 95%CI 0.47-1.33）。
2. 历史对照比较：Durvalumab使全人群死亡风险降低38%（校正后HR 0.62），其中TPS<1%组2年OS仍显著优于历史对照（66.5% vs 52.1%）。
3. 治疗安全性：PD-L1阴性组免疫相关不良事件发生率与阳性组相当（23.1% vs 25.4%）。

这项研究颠覆了三个传统认知：首先，PD-L1 TPS作为二元生物标志物的临床效用被质疑——即使<1%阈值患者，其免疫微环境可能仍存在其他激活途径；其次，真实世界疗效与PACIFIC试验存在量效差异，提示严格入排标准可能低估实际获益；最后，荷兰的特殊报销政策意外成为天然试验场，证实"去PD-L1筛选"策略的公共卫生价值。

正如通讯作者J. Zindler强调，该发现对全球药物可及性具有深远影响：约17%的PD-L1阴性患者可能因本研究改变治疗命运。而病理学家D. Cloos补充指出，PD-L1检测的空间异质性和技术差异，进一步支持临床决策应综合考量肿瘤生物学特征而非单一阈值。这些证据为NCCN指南更新提供了关键真实世界数据，也为其他免疫治疗适应症的阈值设定树立了新范式。