“智能跨学科阅读（iRA）”——一种基于跨学科阅读方法预测纳米颗粒毒性的工具

《Computational and Structural Biotechnology Journal》：“intelligent Read Across (iRA)”- A Tool for Read-Across-Based Toxicity Prediction of Nanoparticles

纳米毒性评估智能工具（iRA）开发及验证。基于相似性原理，工具集成相似性计算、读-across预测、优化及特征重要性分析功能，支持连续与分类响应变量预测。采用27种相似性度量（如欧氏距离、余弦相似性），创新性引入自动CTC选择算法和Shapley值特征重要性评估。通过三组小样本数据集验证，Q2指标均超过0.9，较先前研究误差降低30%-50%。主要应用于纳米材料安全性评价，解决实验成本高、伦理限制问题。

　　随着纳米技术的迅速发展，纳米颗粒（NPs）因其独特的物理和化学特性被广泛应用于多个领域，如医学、电化学传感器和化妆品等。这些特性使得纳米颗粒在各种应用中表现出卓越的性能，但同时也带来了潜在的健康和环境风险。由于其微小的尺寸，纳米颗粒能够穿透生物系统并与其他细胞成分相互作用，这种特性可能对人类及其他生物造成显著的健康影响。因此，评估纳米颗粒的健康风险和环境影响变得尤为重要。然而，传统的实验评估方法不仅资源消耗大，而且涉及伦理问题，因此各种计算方法被用于毒性评估。

在本研究中，我们介绍了一种基于Python的工具，称为“智能类比（iRA）”，它利用基于相似性的类比算法进行预测。除了毒性终点预测外，该工具还能进行成对相似性计算、类比优化以及与类比预测相关的特征重要性分析。相似性计算评估化合物之间的接近程度，基于其分子描述符。类比优化功能帮助确定各种相似性度量的最优超参数值。此外，特征重要性分析评估与类比预测相关的特征的相对重要性。该工具已在三个小型数据集中进行了验证，这些数据集包含纳米毒性数据，且样本数不超过30个。外部验证指标显示，与之前报告的模型相比，该工具在所有数据集中都表现出改进。这些结果表明，这种基于相似性的类比方法是有效的，因此该工具可用于对数据不足的纳米颗粒进行准确的毒性预测和优先级排序。

纳米颗粒因其独特的性质而被广泛使用，但其微小的尺寸也使得它们能够穿透生物系统，通过细胞膜渗透、吸入和摄入等途径进入生物体。在与细胞内物质和大分子相互作用后，纳米颗粒可能表现出多种不良影响。此外，它们可能在生物系统中诱导细胞毒性，从而对人类和生态系统的健康构成重大威胁。因此，评估纳米颗粒的潜在危害性对于制定安全指南至关重要。

传统的纳米颗粒风险评估主要依赖于体内和体外实验测试。然而，进行实验研究在成本、时间和新开发材料的安全措施方面可能存在不切实际的限制。在这一背景下，计算方法作为一种替代传统实验程序的有效方法，得到了广泛的认可。计算方法有助于减少实验的数量、时间投入、成本和资源消耗。全球监管机构已经支持和实施新的方法论（NAMs），以评估纳米颗粒的潜在危害并建立安全指南。NAMs包括多种动物无计算技术，用于纳米颗粒的危险评估，其中体外方法被认为是最有前景的起点。

在各种体外方法中，定量类比是用于纳米材料（NPs）毒理学评估的重要方法之一。类比是一种基于相似性的非统计方法，用于填补数据缺口。该方法利用源化合物的数据来预测目标化合物的终点。类比方法在涉及小数据集时尤为有用，因为其他方法，如定量结构-活性关系（QSAR），可能因自由度有限而产生不可靠的结果。这种方法自引入以来，因其在监管决策中的广泛应用而受到欢迎。该方法采用四种不同的策略，如一对一（一个源化合物用于预测一个目标化合物的终点）、一对多（一个源化合物用于预测两个或更多目标化合物的终点）、多对一（两个或更多源化合物用于预测一个目标化合物的终点）和多对多（两个或更多源化合物用于预测两个或更多目标化合物的终点）来预测目标化合物的终点。然而，使用多个源化合物进行预测通常比依赖单一源化合物更可靠，因为这样可以产生更准确和可靠的结果。

在本研究中，我们提出了一个新工具，称为“智能类比（iRA）”，旨在执行与类比方法相关的四项任务：相似性计算、类比预测、类比优化以及类比特征重要性分析。该工具遵循Roy等人描述的定量类比预测的基本原理。我们的工作扩展了这一框架，将其应用于连续和分类终点的类比预测。此外，我们还引入了一种自动选择源化合物的算法，根据特定的目标化合物选择源化合物，基于各种误差导向的目标函数。我们还开发了一种新的算法，用于确定与类比预测相关的特征的相对重要性。该工具提供了一个用户友好的图形界面，使用户能够执行各种功能，包括相似性计算、类比预测、类比优化和评估类比应用中的特征重要性。所提出的模型使用了三个高质量的纳米毒性数据集进行验证。然而，我们的方法也可以应用于其他类型的化学物质，如有机分子和肽。

在当前研究中，我们提出了一个新工具，称为“智能类比（iRA）”，旨在执行与类比方法相关的四项任务：相似性计算、类比预测、类比优化以及类比特征重要性分析。该工具遵循Roy等人描述的定量类比预测的基本原理。我们的工作扩展了这一框架，将其应用于连续和分类终点的类比预测。此外，我们还引入了一种自动选择源化合物的算法，根据特定的目标化合物选择源化合物，基于各种误差导向的目标函数。我们还开发了一种新的算法，用于确定与类比预测相关的特征的相对重要性。该工具提供了一个用户友好的图形界面，使用户能够执行各种功能，包括相似性计算、类比预测、类比优化和评估类比应用中的特征重要性。所提出的模型使用了三个高质量的纳米毒性数据集进行验证。然而，我们的方法也可以应用于其他类型的化学物质，如有机分子和肽。

在本研究中，我们还介绍了用于自动选择特定目标化合物的源化合物的新方法。以前，指定数量的源化合物被用来预测所有目标化合物，这意味着如果CTC值被设置为8，那么每个目标化合物都会使用8个最相似的源化合物进行预测。然而，随着这一新方法的引入，CTC值不再是固定的，而是可以因目标化合物的不同而变化。在此方法中，每个目标化合物的CTC值在不同的CTC下进行计算，然后通过误差导向的目标函数（如公式6或公式7）确定WAP和源化合物响应值之间的误差。随后，根据目标函数的最小值为每个目标化合物选择合适的CTC值。如果源化合物或训练集包含大量化合物，这一过程可能会变得非常繁琐，因此目前将CTC的上限设置为10。

在本研究中，我们还介绍了用于自动选择特定目标化合物的源化合物的新方法。以前，指定数量的源化合物被用来预测所有目标化合物，这意味着如果CTC值被设置为8，那么每个目标化合物都会使用8个最相似的源化合物进行预测。然而，随着这一新方法的引入，CTC值不再是固定的，而是可以因目标化合物的不同而变化。在此方法中，每个目标化合物的CTC值在不同的CTC下进行计算，然后通过误差导向的目标函数（如公式6或公式7）确定WAP和源化合物响应值之间的误差。随后，根据目标函数的最小值为每个目标化合物选择合适的CTC值。如果源化合物或训练集包含大量化合物，这一过程可能会变得非常繁琐，因此目前将CTC的上限设置为10。

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在本研究中，我们还介绍了用于自动选择特定目标化合物的源化合物的新方法。以前，指定数量的源化合物被用来预测所有目标化合物，这意味着如果CTC值被设置为8，那么每个目标化合物都会使用8个最相似的源化合物进行预测。然而，随着这一新方法的引入，CTC值不再是固定的，而是可以因目标化合物的不同而变化。在此方法中，每个目标化合物的CTC值在不同的CTC下进行计算，然后通过误差导向的目标函数（如公式6或公式7）确定WAP和源化合物响应值之间的误差。随后，根据目标函数的最小值为每个目标化合物选择合适的CTC值。如果源化合物或训练集包含大量化合物，这一过程可能会变得非常繁琐，因此目前将CTC的上限设置为10。

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