基于概念密度泛函理论和分子建模的生物活性肽反应性研究及其药物开发应用

本研究针对CJ-15208、Apicidin和Chlamydocin三种具有重要药理活性的天然肽，采用概念密度泛函理论(CDFT)框架，结合KID协议验证和分子建模技术，系统分析了其电子结构、反应性描述符(如电负性χ、硬度η、亲电性ω)及ADMET特性。研究揭示了Chlamydocin的双重反应性特征与HDAC抑制活性的关联，建立了pKa和LogP的CDFT预测方法，为肽类药物的理性设计提供了理论依据。成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，对天然肽药物的开发具有重要指导意义。

　　

在天然产物药物开发领域，具有独特结构的环肽类化合物因其显著的生物活性和靶向性备受关注。CJ-15208、Apicidin和Chlamydocin作为三类代表性生物活性肽，分别展现出抗菌、抗肿瘤和组蛋白去乙酰化酶抑制(HDACi)等药理特性。然而，这些复杂分子的电子结构特征和反应机制尚未系统阐明，制约了其作为候选药物的优化进程。传统实验方法难以精确解析这类分子的量子化学特性，而计算化学方法特别是概念密度泛函理论(CDFT)为揭示其反应性规律提供了新思路。

研究人员采用MN12SX/def2-SVP理论水平结合SMD溶剂化模型，首先通过Koopmans in DFT(KID)协议验证了计算方法的可靠性，计算显示J_min值均低于0.1 eV。随后系统计算了电离能(I₁, I₂)、电子亲和能(A₁, A₂)等电子性质，并推导出电负性(χ=0.5×(ε_L+ε_H))、硬度(η=ε_L-ε_H)等全局描述符。通过局部超软度(LHS)分析定位了分子亲核/亲电位点，并建立了pKa=16.3088-0.8268η的预测模型。

研究结果显示，Chlamydocin展现出最强的亲电特性(ω=1.4341 eV)，其LHS⁺分布与HDAC抑制活性位点高度吻合；而CJ-15208和Apicidin则表现出更高的亲核性(N≈3.0 eV)。ADMET预测表明三者均具有血脑屏障穿透能力(BBB permeability>-0.832)，其中Chlamydocin的LogP值达4.56，显示优异的膜渗透性。值得注意的是，KID验证参数J_HL与Δ_SL的协同分析为密度泛函理论在生物大分子研究的适用性提供了新证据。

这项研究通过CDFT方法成功建立了生物活性肽的电子结构-药理活性关联模型，提出的pKa和LogP预测公式为肽类药物设计提供了量化工具。特别是发现Chlamydocin的双重反应性特征与其临床观察到的强效HDAC抑制活性直接相关，这为开发新一代表观遗传调控药物提供了理论依据。研究成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，对推动计算药物化学与实验药学的交叉融合具有重要价值。