大豆苷元靶向抑制乳腺癌关键致癌基因的整合生物信息学与计算生物学研究

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，亟需新型防治策略。本研究通过整合GEO和TCGA数据库分析，结合分子对接、分子动力学(MD)模拟和MM-GBSA能量计算等计算生物学方法，揭示大豆异黄酮成分daidzin通过稳定结合KRAS、CCND1等关键致癌蛋白，显著抑制PI3K-Akt等癌症信号通路，其良好ADMET特性为乳腺癌化学预防提供了天然药物候选。

　　

在女性健康领域，乳腺癌(BC)始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑——全球发病率居首，死亡率高居第二。更棘手的是，现有治疗手段难以遏制其复发转移，这背后隐藏着肿瘤微环境(TME)这个"帮凶"：由癌症相关成纤维细胞、免疫细胞和细胞因子等构成的复杂生态系统，不仅为癌细胞提供庇护所，还助长其耐药性和转移能力。尤其当BRCA1/2等抑癌基因发生突变时，基因组稳定性崩塌，乳腺癌风险骤增。面对这样的困境，科学家们将目光投向了天然化合物，其中大豆中的异黄酮成分daidzin因其多重生物活性备受关注。

孟加拉国科学与工业研究委员会(BCSIR)的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表的研究，开创性地采用"干湿结合"策略：首先通过GSE85871数据集筛选daidzin处理的MCF7细胞差异表达基因(DEGs)，结合TCGA队列验证；继而运用分子对接预测daidzin与致癌蛋白的结合模式，并通过100纳秒分子动力学(MD)模拟验证复合物稳定性；辅以自由能景观(FEL)分析和MM-GBSA结合能计算揭示关键相互作用残基；最后通过前沿分子轨道(FMO)和分子静电势(MEP)分析阐明其高反应活性。

差异表达分析
研究发现daidzin处理导致449个基因上调和644个基因下调。KEGG富集显示PI3K-Akt、黏着斑等癌症通路显著抑制，其中KRAS、CCND1、CDH11和MDM2等核心致癌基因表达受抑尤为突出。

分子对接与动力学验证
daidzin与KRAS(-8.1 kcal/mol)、CCND1(-7.8 kcal/mol)等蛋白展现强结合亲和力。MD模拟显示复合物均方根偏差(RMSD)<2.5?，证实结合稳定性。MM-GBSA计算揭示daidzin与KRAS的GLY13、ASP33等残基存在强静电相互作用。

电子结构分析
FMO显示daidzin最高占据分子轨道(HOMO)与最低未占轨道(LUMO)能隙为4.83 eV，MEP图示其C7位羟基具显著负静电势，共同解释其高反应活性。

ADMET特性
类药五原则评估显示daidzin口服生物利用度达76%，血脑屏障透过率中等，预示良好成药性。

这项研究首次系统阐明daidzin通过多靶点干预致癌网络的作用机制：在基因层面调控KRAS等枢纽基因，在蛋白层面稳定结合关键致癌蛋白，在通路层面阻断PI3K-Akt等信号传导。特别值得注意的是，daidzin对BRCA1突变相关的基因组不稳定性可能具有间接调控作用。虽然目前结果主要基于计算模型，但为开发低毒、多靶点的乳腺癌化学预防剂提供了理论基石，也为膳食补充剂抗癌研究开辟了新思路。未来需要开展动物实验验证其体内效果，并探索与其他抗癌药物的协同作用。