基于免疫信息学的正痘病毒属多表位mRNA疫苗设计：迈向全面痘病毒防护的新路径

【编辑推荐】面对猴痘(MPOX)疫情及正痘病毒属(OPV)潜在威胁，研究团队采用免疫信息学与结构疫苗学方法，针对VARV、VACV、MPOXV和CPXV四种病原体，筛选A29L等5种保守抗原，设计出可同时激发细胞与体液免疫的多表位mRNA疫苗。分子对接与动力学模拟证实其稳定性与免疫原性，为应对痘病毒生物恐怖威胁及未来疫情提供新型疫苗候选方案。

　　

随着猴痘病毒(MPOXV)疫情的暴发和正痘病毒属(OPV)潜在的生物安全威胁，全球公共卫生面临严峻挑战。尽管天花疫苗对部分OPV具有交叉保护作用，但传统疫苗存在心肌炎等副作用，且无法覆盖所有高危痘病毒。更棘手的是，30%未接种天花疫苗的人群对VARV（天花病毒）完全易感，而MPOXV在2022年被WHO列为国际关注的突发公共卫生事件后，2024年刚果民主共和国再次暴发疫情。面对这一局面，来自设拉子医科大学（Shiraz University of Medical Sciences）的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表突破性研究，通过计算生物学手段设计出首个靶向四种高危OPV（VARV、VACV、MPOXV、CPXV）的多表位mRNA疫苗。

研究采用免疫信息学筛选与结构疫苗学验证相结合的策略：首先从病毒IMV（细胞内成熟病毒体）和EEV（外膜病毒体）中选取A29L、M1R等5种保守抗原；通过VaxiJen和ANTIGENpro预测抗原性，AllerTOP评估过敏性；利用NetCTL等工具筛选CTL（细胞毒性T细胞）和HTL（辅助T细胞）表位；最终采用trRosetta建模，结合C3d佐剂优化结构，经分子对接和200ns分子动力学(MD)模拟验证稳定性。

抗原选择与表位筛选

研究聚焦病毒生命周期关键蛋白：A29L介导膜融合，M1R参与病毒组装，B6R是免疫逃逸蛋白。通过序列比对发现这些抗原在四种OPV中保守性达70%以上。筛选出的9-mer CTL表位如A29L_58-66（结合MHC-I亲和力-9.3kcal/mol）和15-mer HTL表位如B6R_210-224（IL-4诱导值2.1）均显示强免疫原性。

疫苗构建与验证

最终疫苗结构包含32个表位、C3d佐剂及tPA信号肽，分子量达72.5kDa。与TLR4/MHC分子的对接显示结合能低于-8kcal/mol。MD模拟中疫苗-受体复合物RMSD在20ns后稳定于0.2nm，证实结构刚性。免疫模拟预测接种后IgG抗体滴度在第14天达1:12,800，记忆B细胞比例升至18%。

讨论与意义

该研究首次实现"一苗防四毒"的设计理念：①突破传统疫苗仅靶向单一病毒的限制，通过保守表位覆盖VARV到MPOXV；②mRNA技术避免病毒培养风险，且生产周期较灭活疫苗缩短80%；③C3d佐剂使抗体效价提升4倍。尽管需动物实验验证，这种计算驱动（computationally-driven）的疫苗设计范式为应对新发传染病提供了"从硅片到注射器"的快速响应模板。正如作者Nafiseh Maghsoodi所述，当面对未知病原体时，该方法可在基因组公布后72小时内启动疫苗设计。

这项由Navid Nezafat团队主导的研究，不仅为OPV防控提供新工具，更开创了计算生物学在应急疫苗开发中的创新应用模式。未来若临床试验成功，这种多表位mRNA疫苗或将成为全球痘病毒防御体系的重要拼图。