综述：头颈部鳞状细胞癌淋巴结转移的进展：整合机制、新兴诊断方法及转化治疗

《Crop Design》：Advancing Lymph Node Metastasis in Head and neck squamous cell carcinoma: Integrative Mechanisms, Emerging Diagnostics, and Translational Therapies

本文综述头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）淋巴结转移的分子机制，包括前转移灶形成、淋巴管生成及上皮-间质转化（EMT），并总结传统影像技术、液活检及多组学诊断进展，以及手术、放疗、化疗、靶向及免疫治疗的最新策略，为精准诊疗提供参考。

　　

摘要

淋巴结（LNs）在癌症转移过程中起着关键作用，它们是转移细胞滞留、增殖和免疫调节的重要枢纽，并通过多种机制促进远端转移。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，淋巴结转移（LNM）是疾病进展和预后不良的关键指标，直接影响患者的生存和生活质量。了解淋巴结转移的复杂机制、精确的诊断方法和有效的治疗策略对于改善HNSCC患者的预后至关重要。本综述探讨了转移前微环境的形成、淋巴管生成、上皮-间质转化（EMT）以及肿瘤微环境（TME）中与HNSCC淋巴结转移相关的各种细胞类型的功能和分子机制。同时，全面总结了不同的诊断方法（包括传统的成像技术、放射组学、组织病理学分析、液体活检的进步、靶向成像探针的应用以及多组学技术）和各种治疗策略（如外科干预、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗），旨在为淋巴结转移患者提供重要的科学依据和综合治疗策略。

引言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，占所有头颈部癌症病例的90%以上。HNSCC的主要发病部位包括口腔、口咽部、喉部和下咽部。作为全球第六大常见癌症，预计到2030年HNSCC的发病率将上升至约100万例（Sung等人，2021年；Yuan等人，2024年）。淋巴结转移（LNM）是最常见的转移途径，也是影响HNSCC治疗结果的重要独立预后因素。与无淋巴结转移的患者相比，有淋巴结转移的患者的五年生存率几乎减半（D’Cruz等人，2015年）。因此，了解淋巴结转移的具体机制并开发有效的诊断和治疗策略是HNSCC临床管理的迫切需求。

研究表明，HNSCC的淋巴结转移是一个复杂且动态的过程。肿瘤细胞在原发部位增殖，侵入周围组织，并进入淋巴管。在淋巴管内，肿瘤细胞随淋巴液流动，最终到达并在淋巴结中增殖，形成转移灶（Han和John，2022年）。这一过程涉及多种生物事件和信号通路，包括转移前微环境的形成、淋巴管生成、上皮-间质转化、免疫逃逸以及TME中各种细胞类型之间的相互作用。驱动LNM的分子机制是多方面的，涉及基因突变、表观遗传修饰、转录因子（如SOX4、TWIST、SNAIL）、促淋巴管生成因子（如VEGF-C、VEGF-D）、非编码RNA（如miRNAs、lncRNAs、circRNAs）和功能性蛋白质。

早期诊断淋巴结转移对癌症预后至关重要，但仍然具有挑战性。在无症状患者中，淋巴结受累通常无法通过临床检查或成像检测到，可能导致诊断和治疗延误（Han和John，2022年）。虽然细针穿刺活检（FNAB）常用于术前淋巴结评估，但其诊断准确性受到解剖位置、采样误差和并发症风险的限制（Jawa等人，2021年）。传统的成像技术如计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在癌症诊断中起着重要作用，但它们在区分良性反应性淋巴结和携带转移的淋巴结方面存在局限性（Hoang等人，2013年；Jovi?等人，2020年；Kim等人，2020年；Morisada等人，2024年）。对于术前淋巴结状态不确定或颈部转移风险较高的患者，会采用前哨淋巴结活检（SLNB）或诊断性颈清扫术；然而，这些侵入性操作存在神经损伤、功能受损、手术时间延长和出血的风险（Ionna等人，2024年；Kerawala和Heliotos，2009年）。鉴于这些局限性，新兴技术——包括液体活检、多组学分析、深度学习和靶向探针——越来越多地应用于HNSCC的淋巴转移诊断，旨在提高早期检测和治疗精度，从而改善患者预后。

因此，探索头颈部癌症中LNM的机制并提高早期检测准确性对于优化预后和指导临床治疗至关重要。分子生物学和肿瘤学的最新进展显著加深了我们对HNSCC LNM复杂机制的理解，并推动了诊断和治疗策略的创新。本综述总结了HNSCC LNM的最新研究进展，重点关注分子机制、新型诊断技术和不断发展的治疗手段，旨在为临床医生和研究人员提供全面的参考，以促进该领域的持续进步。

部分摘录

淋巴管生成

肿瘤转移是指癌细胞从原发肿瘤脱离，通过淋巴管或血管扩散到远端器官或组织，并在那里形成增殖性继发病灶的过程。与血管相比，淋巴管的基底膜较薄且不连续，这降低了肿瘤细胞入侵的屏障，使其更容易进入（Angeli和Lim，2023年；Hu等人，2024年）。因此，淋巴管生成是这一过程的关键步骤

传统成像检查

在早期阶段，淋巴结转移（LNM）的诊断主要依赖于体格检查和计算机断层扫描（CT）等成像技术。对于检测颈部LNM，MRI具有更高的特异性，而CT则具有更高的敏感性。目前的诊断标准根据大小阈值定义转移性淋巴结（mLNs）：MRI上的最小轴向直径≥10毫米，CT上的最小轴向直径≥12毫米（Sun等人，2015年）。这些方法主要评估淋巴结

讨论

HNSCC中的淋巴结转移是一个多因素、多步骤的过程，涉及肿瘤细胞侵袭、淋巴管重塑、转移前微环境的形成以及肿瘤微环境的免疫调节。血管内皮生长因子（VEGF）家族成员在淋巴管生成中起关键作用，而非编码RNA，特别是circRNA，在调节上皮-间质转化（EMT）方面具有潜在的治疗靶点。circRNA的研究正在迅速发展

未引用的参考文献

（ASP-1929的2期单臂研究，无日期，Bera等人，2019a；Li等人，2023年；Li等人，2019年；Liu等人，2021年；Liu等人，2021年；van der Burg等人，2016年；Wang等人，2024年；Wang等人，2024年；Zhang等人，2021年）

致谢

本研究得到了中国国家重点研发计划（2021YFA0911700）和中国国家自然科学基金（82473090）的支持。图1和图2由Biorender制作，图3、图4和图5由Figdraw制作。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

蔡启月，中国药科大学生命科学技术学院。主要研究方向是癌症转移的分子机制。