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针对PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗策略的争议，研究人员通过纳入24项RCT（n=5,035）的网络荟萃分析，首次系统比较了双免疫治疗（抗PD-1+抗CTLA-4）与抗PD-1+化疗（CT）的疗效差异，并揭示组织学亚型导向策略（非鳞癌优选含贝伐单抗方案，鳞癌优选抗PD-1+CT）可显著提升生存获益，为精准治疗提供高级别证据。

　　

肺癌作为癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）革命性地改变了晚期NSCLC的治疗格局，但对于程序性死亡配体1（PD-L1）阴性患者——这群占临床30%-50%的"冷肿瘤"人群，治疗选择始终充满争议。这类肿瘤微环境（TME）中缺乏PD-L1表达，导致免疫治疗单药响应率不足15%，临床亟需突破性解决方案。更复杂的是，非鳞癌（non-Sq）与鳞癌（Sq）在分子特征和微环境上存在显著差异：前者常伴EGFR/ALK驱动突变且血管生成活跃，后者则多为吸烟相关且间质丰富。这种异质性使得"一刀切"的治疗策略难以奏效，而现有临床指南对PD-L1阴性群体的推荐仍存在巨大空白。

中国医科大学附属盛京医院345人才计划团队领衔开展了这项迄今最大规模的网络荟萃分析，通过整合24项随机对照试验（RCT）的5035例患者数据，首次系统评估了10种一线治疗方案在PD-L1阴性人群中的疗效差异。研究创新性地采用WebPlotDigitizer软件重构生存曲线（SCR），结合频率学派与贝叶斯统计模型，在R和Stata平台上完成了直接与间接治疗的精确比较。

关键技术方法包括：1）PRISMA-NMA框架下的系统文献检索；2）基于Kaplan-Meier曲线重构的个体患者数据（IPD）分析；3）网状meta分析整合直接与间接比较证据；4）组织学亚型分层分析（鳞癌vs非鳞癌）；5）生存获益的累积排序曲线下面积（SUCRA）排序。

主要结果
组织学未选择人群：抗PD-1+化疗（CT）展现出最快的肿瘤控制能力，客观缓解率（ORR）达94.7%排名第一，无进展生存期（PFS）改善89.3%（HR=0.63）；而抗PD-1+抗CTLA-4则表现出持久的临床获益，总生存期（OS）优势达85.9%（HR=0.65），两者疗效相当但作用机制互补。

非鳞癌亚组：贝伐单抗（BEV）联合抗PD-(L)1+CT的三联方案表现惊艳，中位PFS突破10.02个月，OS延长至28.88个月，这归因于BEV通过血管正常化作用改善TME的免疫浸润状态。

鳞癌亚组：抗PD-1+CT方案显著优于单纯化疗（PFS：HR=0.58；OS：HR=0.71），而抗PD-L1+CT却未显示统计学意义（P>0.05），提示PD-1抑制剂在鳞癌中可能存在独特作用机制。

这项研究确立了PD-L1阴性NSCLC治疗的新范式：对于组织学未选择人群，双免疫治疗与免疫联合化疗可作为等效选择；而基于组织学的精准分型策略——非鳞癌采用含贝伐单抗的三联方案，鳞癌采用抗PD-1+化疗——能将生存获益最大化。这些发现直接挑战了当前NCCN指南中将PD-L1作为唯一生物标志物的治疗框架，首次提出"组织学亚型+PD-L1状态"的二维分层模型。临床转化方面，研究为占晚期NSCLC近半数的PD-L1阴性群体提供了明确的治疗路线图，预计可使这类患者的五年生存率从不足5%提升至18%-22%。更深远的意义在于，该分析揭示肿瘤微环境的空间异质性（spatial heterogeneity）或能解释不同组织学对治疗响应的差异，为未来开展基于空间组学（spatial omics）的精准免疫治疗研究指明方向。