综述：原发性硬化性胆管炎治疗领域的新进展

这篇综述系统梳理了原发性硬化性胆管炎（PSC）的最新治疗进展，重点探讨了针对肠道-肝脏轴（gut-liver axis）、纤维化（fibrosis）和炎症通路的新型靶向治疗策略，包括αvβ6/αvβ1整合素抑制剂bexotegrast和靶向CCL24的CM-101等处于II期临床试验的创新疗法，同时分析了疾病异质性和缺乏验证性替代终点（surrogate end points）等临床研究挑战。

　　

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内和/或肝外胆管进行性炎症、纤维化和狭窄。这种疾病呈现双峰年龄分布，在青少年期和成年早期有两个发病高峰，且男性患病率是女性的两倍。超过半数患者同时患有炎症性肠病（IBD），尤其是溃疡性结肠炎。

疾病机制涉及复杂的多因素相互作用。遗传因素贡献不足10%，而环境因素占比超过50%。肠道-肝脏轴在其中扮演关键角色：肠道菌群失调（dysbiosis）、黏膜炎症和肠道通透性增加使得微生物产物和淋巴细胞进入肝脏，触发先天性和适应性免疫反应。这些免疫介导的机制损伤胆管上皮细胞，导致胆汁淤积，进而放大炎症反应并驱动细胞衰老。同时，胆管周围腺体扩张，间充质细胞分化为肌成纤维细胞，最终导致进行性胆管纤维化。

目前尚无获批的药物治疗方案，肝移植仍是唯一根治手段，但移植后疾病复发率高达38%。临床研究面临重大挑战：疾病异质性、缺乏验证性替代终点、IBD治疗药物的干扰效应，以及肝胆系统和肠道竞争性终点的复杂性。

创新治疗靶点主要集中在三大方向：

纤维化炎症靶向治疗

传统IBD生物制剂对PSC疗效有限。新型药物如bexotegrast通过选择性抑制αvβ6/αvβ1整合素阻断TGF-β激活，在临床前模型中显示出抗纤维化和抗炎双重作用。另一候选药物CM-101靶向CCL24趋化因子，该分子在PSC患者血清中显著升高，参与纤维化和炎症过程。

肠道靶向治疗

基于肠道-肝脏轴理论，多项研究探索微生物群调节策略。粪便微生物移植（FMT）和窄谱抗生素显示出调节肠道菌群组成的潜力。而靶向法尼醇X受体（FXR）的奥贝胆酸（OCA）虽在III期试验中未达主要终点，但为胆汁酸信号通路调节提供了重要启示。

胆管保护疗法

诺华公司开发的tropifexor作为非胆汁酸类FXR激动剂，正在评估其对胆管保护的作用机制。其他研究聚焦于顶膜钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）抑制剂，旨在减少胆汁酸肠肝循环的毒性负荷。

尽管治疗领域呈现多元化发展态势，但核心挑战依然存在：疾病自然史变异大，临床终点需要多年观察，且患者常需同时使用UDCA等可能干扰试验结果的药物。未来研究可能需要聚焦早期患者或移植后复发人群以提高试验敏感性，同时加强三级医疗中心转诊以解决罕见病招募难题。