综述：揭示1型糖尿病的分子免疫遗传病理生理学以改进先进治疗策略

这篇综述深入探讨了1型糖尿病(T1D)的分子免疫遗传机制，系统梳理了HLA-DR3/DR4等遗传标记、T/B淋巴细胞介导的自身免疫反应，以及Teplizumab免疫调节、CRISPR基因编辑等前沿疗法，为开发靶向β细胞保护和免疫重建的精准治疗方案提供了重要理论依据。

　　

Abstract

1型糖尿病(T1D)是一种以胰岛素绝对缺乏和持续高血糖为特征的慢性自身免疫疾病，约占糖尿病总数的10%。其发病机制涉及遗传易感性（如HLA-DR3/DR4等位基因）与环境触发因素（如病毒感染、维生素D缺乏）的复杂交互作用。最新研究表明，应激状态下的β细胞可能产生新抗原，进一步加剧自身免疫反应。

Introduction

T1D的病理核心是胰腺β细胞被自身反应性CD4⁺/CD8⁺ T细胞选择性破坏。尽管外周血中自身反应性T细胞数量与健康人相当，但调节性T细胞(Treg)功能缺陷导致免疫耐受失衡。传统胰岛素替代疗法虽能控制血糖，但无法阻止疾病进展。近年来，抗CD3单抗（如Teplizumab）等免疫调节疗法显示出延缓β细胞功能衰退的潜力。

Type 1 diabetes pathophysiology and novel complexities

研究发现β细胞并非单纯被动靶点，其在应激状态下可通过内质网应激通路分泌趋化因子，招募免疫细胞形成恶性循环。单细胞测序技术揭示，残余β细胞存在异质性亚群，其中具有再生潜能的亚群可能成为治疗新靶点。

The impact of innate immunity in T1D pathogenesis

先天免疫系统中，巨噬细胞通过M1/M2极化参与炎症微环境塑造，而I型干扰素(IFN-α/β)信号异常激活会促进自身抗原提呈。补体系统过度激活产生的膜攻击复合物(MAC)可直接损伤β细胞膜结构。

The role of cellular and humoral adaptive immunity in T1D pathogenesis

CD8⁺ T细胞通过识别β细胞表面HLA-I类分子呈递的胰岛素肽段发挥细胞毒性作用。B细胞不仅产生抗GAD65等自身抗体，还能作为抗原呈递细胞激活T细胞。值得注意的是，Treg细胞功能缺陷导致IL-2信号通路异常，是免疫耐受崩溃的关键环节。

Genetics and T1D: unraveling the genetic landscape

全基因组关联研究(GWAS)已鉴定超过60个风险位点，其中HLA区域贡献约50%遗传风险。非HLA基因如PTPN22（调节T细胞受体信号）和INS-VNTR（影响胰岛素表达）的多态性也显著影响发病风险。表观遗传学研究显示，DNA甲基化模式改变可能导致免疫相关基因异常表达。

T1D treatment and human clinical trials: a comprehensive overview

Teplizumab获FDA批准用于延缓高风险人群发病，其机制涉及调节CD3/TCR复合物信号。干细胞衍生β细胞移植结合免疫抑制方案在临床试验中展现出胰岛素独立性恢复的潜力。人工胰腺系统通过实时葡萄糖监测与闭环胰岛素输注，显著改善血糖波动控制。

Conclusion and future perspectives

未来研究应聚焦于：1）开发特异性清除自身反应性T细胞的CAR-Treg疗法；2）优化CRISPR-Cas9基因编辑技术用于修正致病突变；3）探索微生物组-免疫-β细胞轴互作机制。多组学整合分析将为个体化治疗提供新思路。