综述：医院个体化工程药物生产的操作与路径依赖性阻碍其可行性

这篇综述深入探讨了医院基于基因疗法(GT)和核酸纳米药物的个体化生产(PM)面临的挑战，指出操作依赖性(如供应链、时间线)和路径依赖性(如GMP-Z标准)是主要瓶颈，同时提出通过完全内部生产或外购活性药物成分(API)两种路径实现临床转化，为罕见病治疗提供新思路。

　　

基因治疗的医院生产困境与突破路径

个性化医疗的基因革命

个性化医疗(PM)通过基因组学技术为患者量身定制治疗方案，其中基因疗法代表最前沿方向。从靶向ALK基因重排的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)到完全个体化的反义寡核苷酸药物milasen，治疗策略正从群体分层走向真正个体化。2019年波士顿儿童医院开发的N-of-1疗法milasen仅用1年就完成从诊断到治疗全过程，创造了罕见病治疗新范式。

两种基因治疗技术路径

基因疗法分为体内(in vivo)和体外(ex vivo)两大技术路线。前者如Moderna的mRNA-3705直接通过病毒载体递送基因，后者如Kymriah^?需要提取患者T细胞进行体外基因修饰。关键区别在于活性成分(API)定义：体内疗法的API是治疗基因本身，而体外疗法的API包含修饰后的活细胞。目前EMA已批准8种体内和12种体外基因疗法。

医院生产的双轨制模式

欧洲法规提供两条医院生产路径：药物复合配制(依据2001/83/EC指令第3条)和医院豁免(HE)制度。荷兰药师成功仿制囊性纤维化药物Orkambi^?的成本仅为原研药的1/5，证明医院生产的成本优势。但完全内部生产需符合欧洲药典标准，涉及原料药(DMF)审查、GMP-Z合规等复杂环节；外购API则依赖供应商的GMP/GDP资质，两种模式在质量控制和供应链稳定性方面各具风险。

生产路径的时空博弈

内部生产面临三大核心挑战：

1. 设备依赖：需要-80^°C超低温存储系统等专用设施

2. 人员瓶颈：复合制剂药师需同时掌握基因编辑与GMP-Z标准

3. 时间敏感：核酸药物稳定性仅72-96小时

外部采购则受制于API定制周期，疫情期间供应链中断使交货期延长300%。对比显示，完全内部生产更适合超罕见病紧急需求，而API外包更适合规模化应用。

安全与监管的平衡艺术

医院生产绕过了传统临床试验，需建立特殊质量保障体系。欧盟CM/Res(2016)1决议强调必须执行药典标准、风险分析和透明标签制度。比利时案例显示，噬菌体疗法的个体化生产需要同步建立患者登记系统进行长期随访，以弥补缺乏正规药物警戒监测的缺陷。

未来发展的关键坐标

实现医院基因治疗规模化需突破：

• 建立区域化API共享平台

• 开发模块化生产设备

• 制定差异化的HE国家标准

  荷兰团队建议采用"卫星药房"模式，将核心API生产集中化，末端制剂分散化，这可能成为平衡效率与个性化的最优解。