塑化剂邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯通过NF-κB/PI3K-AKT双通路加剧腹主动脉瘤的分子机制研究

本研究针对环境污染物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)与腹主动脉瘤(AAA)的关联机制这一科学空白，通过CaCl2诱导的小鼠AAA模型和体外细胞实验，首次揭示DEHP通过激活NF-κB通路促进巨噬细胞M1极化，同时经PI3K-AKT通路加速血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转换，从而加剧AAA进展。该成果为环境污染物致心血管疾病提供了新证据，对公共卫生政策制定具有重要启示意义。

　　

在塑料制品无处不在的现代社会，一种名为邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的塑化剂正悄然成为潜在的健康威胁。这种能增加塑料柔韧性的化学物质，因其与聚合物基质的非共价结合特性，极易从日用品、医疗器械和食品包装中渗出进入人体。更令人担忧的是，DEHP在体内会迅速代谢为毒性更强的单(2-乙基己基)酯(MEHP)。尽管已有研究将DEHP暴露与心血管疾病风险上升联系起来，但对其与腹主动脉瘤(AAA)这一致命血管疾病的关联仍知之甚少。AAA被称为"沉默的杀手"，当腹主动脉直径异常扩张超过50%即可确诊，一旦破裂死亡率高达80%。面对环境污染物与AAA发病率同步上升的严峻现状，阐明DEHP是否及如何参与AAA发生发展已成为亟待解决的重大科学问题。

南方医科大学珠江医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的重要研究成果，首次系统揭示了DEHP加剧AAA的双重分子机制。研究人员采用CaCl₂诱导的AAA小鼠模型，通过4周DEHP灌胃处理模拟人类慢性暴露情况；结合RAW264.7巨噬细胞系、THP-1来源巨噬细胞和原代人主动脉血管平滑肌细胞(VSMCs)等体外模型，运用超声检测、组织病理学分析、免疫荧光染色、Western blot、转录组测序等关键技术，多维度解析DEHP的血管毒性效应。

3.1 DEHP促进CaCl₂诱导的AAA形成
通过超声检测发现，高剂量DEHP(250 mg/kg/d)处理使小鼠腹主动脉直径较单纯CaCl₂组显著增加0.04 mm，扩张率达56.64%。血管大体标本显示典型瘤样扩张，组织学证实DEHP加剧了弹性纤维断裂。

3.2 DEHP加剧血管弹性蛋白降解
EVG染色显示高剂量DEHP组弹性纤维断裂评分显著升高，伴随Alizarin Red S染色显示的钙盐沉积增加，表明DEHP通过促进细胞外基质(ECM)降解参与AAA进展。

3.3 DEHP及其代谢物MEHP促进巨噬细胞M1极化
体外实验表明50 μM DEHP/MEHP处理使RAW264.7细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和MMP9表达上调2-3倍，促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA水平显著增加。免疫荧光证实主动脉壁CD68⁺iNOS⁺ M1型巨噬细胞浸润增加。

3.4 NF-κB通路激活是关键机制
Western blot显示DEHP/MEHP处理使IκBα和p65磷酸化水平升高，免疫荧光观察到p65核转位增加。使用抑制剂BAY 11-7082可逆转M1极化表型，证实NF-κB通路的调控作用。

3.5 DEHP/MEHP促进VSMCs表型转换
划痕实验显示DEHP处理使VSMCs迁移率提高40%，qPCR检测到收缩标志物ACTA2、CNN1下调，增殖标志物PCNA、SPP1上调，Western blot验证α-SMA蛋白表达降低。

3.6 PI3K-AKT通路参与表型调控
转录组分析发现DEHP处理组PI3K-AKT通路显著富集(NES=2.03)，免疫荧光显示主动脉壁p-AKT表达增加而α-SMA减少，提示该通路参与VSMCs去分化过程。

这项研究创新性地构建了环境污染物DEHP与AAA发展的因果联系，揭示其通过"NF-κB/M1巨噬细胞-PI3K-AKT/VSMCs"双通路协同作用的新机制。特别值得注意的是，研究不仅关注母体化合物DEHP，还对其主要代谢物MEHP的生物学效应进行平行验证，增强了结论的可靠性。从公共卫生视角看，该研究为限制DEHP在医疗器械特别是血管介入器材中的使用提供了科学依据，也为开发针对环境相关性心血管疾病的干预策略指明了新靶点。鉴于塑料制品在当代生活中的不可替代性，这项成果对平衡塑料便利性与健康风险具有深远的政策指导价值。