综述：儿童和青少年细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂药物开发的儿科战略论坛——ACCELERATE与欧洲药品管理局协作及美国食品药品监督管理局参与

这篇综述聚焦CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂在儿科肿瘤领域的开发策略，通过多利益相关方论坛（含EMA、FDA及全球专家）探讨CDK4/6抑制剂临床转化困境（如细胞停滞cytostasis而非肿瘤消退）和转录CDK（CDK9/12/13）靶向新机遇，强调需建立跨申办方的协同开发框架，以克服靶点冗余、生物标志物缺失等挑战，最终实现精准治疗神经母细胞瘤（MYCN驱动）、骨肉瘤等儿童恶性肿瘤。

　　

生物学与CDK靶向机制
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族包含40多个成员，分为调控细胞周期（如CDK4/6）和转录（如CDK9/12/13）两大功能亚群。CDK4/6通过与cyclin D结合驱动G1/S期转换，其异常激活常见于神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等儿童肿瘤。而转录CDK通过磷酸化RNA聚合酶II调控基因表达，在MYCN扩增型肿瘤中表现出"转录成瘾"特性。

CDK4/6抑制剂的临床困境
尽管CDK4/6抑制剂（如palbociclib）在ER+^/HER2-乳腺癌取得突破，但儿科试验显示其仅能诱导细胞周期停滞（cytostasis），罕见客观缓解。5项白血病临床试验（表1）表明，单药疗效有限，需探索与硼替佐米等药物的联合策略。患者权益组织指出，当前试验设计未能有效转化临床获益，呼吁优化组合方案。

转录CDK抑制剂的新希望
CDK9抑制剂KB-0742等在临床前模型中显示出诱导MYCN驱动型神经母细胞瘤凋亡的潜力（非单纯细胞停滞）。机制上，这些抑制剂通过破坏超级增强子复合物，选择性靶向致癌基因转录。值得注意的是，CDK7作为CAK复合物核心，同时调控细胞周期和转录，成为双重干预靶点。

多中心协作的开发共识
论坛提出三大核心建议：1）将临床前模型中明确的肿瘤消退（非仅生长延缓）作为CDK4/6抑制剂推进至临床研究的决策节点；2）转录CDK抑制剂开发应采用序贯迭代策略，早期与监管机构沟通；3）建立跨制药企业的协调框架，避免同类药物试验重复（如ESMART平台中的分子富集设计）。

患者视角与未来方向
患者倡导组织强调需平衡临床研究效率与患儿权益，减少低效益试验的重复暴露。EMA专家建议采用"go/no go"决策机制，优先推进在MYCN扩增肿瘤中显示转录抑制活性的候选药物（如fadraciclib）。最终共识指出，CDK靶向治疗需整合循环肿瘤DNA分析等动态监测手段，实现真正的精准儿科肿瘤治疗。