综述：突破免疫疗法当前治疗瓶颈的探索路径

这篇综述深入剖析了免疫检查点抑制剂（ICI）面临的疗效瓶颈问题，系统梳理了克服耐药性的创新策略，包括双特异性抗体、表观遗传调节剂、巨噬细胞重编程及mRNA疫苗等前沿方向，为肿瘤免疫治疗（IO）的下一阶段发展提供了全景式路线图。

　　

免疫治疗的瓶颈与突破路径

Abstract
免疫检查点抑制剂（ICI）在取得革命性成功后，现已面临疗效瓶颈。针对原发性或获得性耐药患者，研究者正探索抗体偶联药物、放射性药物等新方向。尽管部分新型检查点抑制剂遭遇失败，但ICI与抗血管生成药物的联合疗法展现出逆转耐药潜力，双特异性抗体技术也崭露头角。靶向巨噬细胞重编程和表观遗传调控成为新策略，而基于"暗抗原"概念的疫苗技术更开辟了系统性激活免疫应答的新途径。

Introduction
2024年第八届锡耶纳智库会议指出，虽然过去20年免疫治疗取得进展，但疗效仍存在显著异质性。单细胞测序、空间转录组和人工智能技术正深度解析肿瘤-宿主生态系统，加速靶点发现。癌症免疫治疗学会（SITC）将耐药性分为原发性（治疗前存在）和继发性（治疗中产生）两类，而放射组学有望实现耐药性的早期监测。

Towards combinatorial immunotherapy
从最初靶向DNA修复机制转向关注肿瘤-宿主互作，免疫系统的核心地位被重新认识。典型案例如EGFR靶向药的开发，以及随后ICI的崛起。这种治疗范式的转变，标志着肿瘤治疗进入免疫调控时代。

Novel Immune Checkpoint Inhibitors
新型ICI分为两类：激动型单抗（靶向GITR、OX40、CD28等）和拮抗型单抗（如LAG-3、TIM-3）。LAG3在CD4⁺/CD8⁺ T细胞、Treg和NK细胞表达，RELATIVITY-047研究显示relatlimab联合nivolumab较单药显著延长无进展生存期。

Activating immune cells via cytokines
基于γ链细胞因子（IL-2RG）的下一代免疫疗法正在开发。传统IL-2疗法因毒性受限，而新型选择性IL-2变体可特异性激活效应T细胞，降低Treg刺激。NKTR-214（bempegaldesleukin）等药物通过优化细胞因子信号通路，在肾细胞癌和黑色素瘤中展现协同效应。

Small molecules
表观遗传调节剂通过上调肿瘤相关抗原（TAA）和抗原呈递分子（APM）增强T细胞功能。甲基化抑制剂guadecitabine联合ipilimumab的临床试验显示，既往免疫治疗失败患者中仍有17%出现客观缓解。

Why did novel agents fail
CD137/4-1BB激动剂、ICOS-1靶向药、STING激动剂等多项研究未达预期，反映免疫系统复杂性。IDO抑制剂epacadostat的III期失败提示单靶点策略的局限性，而肿瘤内注射疗法也面临递送效率挑战。

Macrophages – the new target?
靶向免疫抑制性TAM的重编程策略兴起，包括CCR5/CCR2阻断、CD47-SIRPα轴干预等。IO102/IO103疫苗通过靶向IDO和PD-L1双抗原，不仅激活T细胞，还显示出重塑髓系细胞的潜力。

Targeting resistance with vaccines
突破"疫苗无交叉保护"的传统认知，基于自噬体疫苗和基因组"暗物质"抗原的新策略取得进展。DPV-001疫苗通过包含超过100种肿瘤抗原表位，在非小细胞肺癌中诱导广泛免疫应答。

mRNA-based vaccines
mRNA技术平台为疫苗开发带来革新。mRNA-4157（V940）联合pembrolizumab治疗黑色素瘤的IIb期研究显示，联合组无复发生存期显著延长。该平台可快速定制新抗原疫苗，实现个体化治疗。

Outlook
未来突破方向聚焦四大领域：代谢拮抗与T细胞耗竭、新生血管与TME组分、T细胞启动/浸润及死亡逃逸、肿瘤免疫原性与抗原呈递。其中靶向血管正常化联合免疫调节，以及基于系统生物学的多靶点协同策略最具前景。