褐藻Dictyota dichotoma中新型细胞毒性Dolabellane和Dolastane二萜的发现及其抗癌机制研究

本研究从印度曼达帕姆海岸采集的褐藻Dictyota dichotoma中分离获得5个新型dolabellane型(1-5)和3个dolastane型(6-8)二萜化合物，通过NMR、质谱和X射线衍射解析结构。体外抗肿瘤实验显示化合物4和7对DU145(前列腺癌)和B16F10(黑色素瘤)细胞系具有显著活性(IC50分别为3.53±0.05和2.18±0.06 μM)，通过诱导细胞周期阻滞(G0/G1期)和凋亡发挥作用，为抗癌药物开发提供了新先导化合物。

　　

海洋生物多样性蕴含着丰富的药用资源，其中褐藻作为重要的海洋生物类群，其代谢产物具有独特的结构特征和显著的生物活性。然而，目前对褐藻Dictyota dichotoma中活性成分的系统研究仍显不足，特别是对其特异性二萜类化合物的构效关系和药理机制认识有限。针对这一科学问题，中国科学院海洋研究所的研究人员开展了深入探索，从印度曼达帕姆海岸采集的D. dichotoma中分离鉴定了一系列新型二萜化合物，并系统评价了其抗肿瘤活性，相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》。

研究采用硅胶柱层析结合制备薄层色谱进行化合物分离，通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRESIMS)和X射线单晶衍射确定结构。体外抗肿瘤活性评价采用MTT法，并运用流式细胞术、荧光染色和划痕实验等研究作用机制。分子对接分析探讨了化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的相互作用。

在"2.1. Isolation and structure elucidation"部分，研究人员分离获得13个化合物，包括8个新结构(1-8)和5个已知物(9-13)。通过详细的波谱分析确定了dolabellane型化合物1-5和dolastane型6-8的结构特征，其中化合物10和12的结构通过X射线晶体学确证。"2.3. Biogenetic considerations"提出了这些二萜可能的生物合成途径，源自香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)的环化修饰。

"2.4. Biological activity"部分的研究结果显示，化合物4和7表现出最强的细胞毒性，对DU145和B16F10细胞的IC₅₀值分别为3.53±0.05和2.18±0.06 μM。机制研究表明，这两个化合物能诱导活性氧(ROS)产生、引起核浓缩、阻滞细胞周期于G0/G1期，并通过凋亡途径导致肿瘤细胞死亡。划痕实验证实其可抑制肿瘤细胞迁移。分子对接分析显示化合物4和7能与PTP1B活性位点形成稳定相互作用。

这项研究的重要意义在于首次系统报道了D. dichotoma中8个结构新颖的二萜化合物，拓展了海洋天然产物的结构多样性。特别是化合物4和7展现出的显著抗肿瘤活性和明确的作用机制，为开发新型抗癌先导化合物提供了重要依据。研究还揭示了dolabellane和dolastane骨架中羟基和烯酮等官能团对活性的影响规律，为后续结构优化指明了方向。这些发现不仅丰富了海洋药物化学的研究内容，也为开发靶向细胞周期和凋亡途径的抗肿瘤药物提供了新思路。