综述：癌症中凋亡通路的重激活：新型治疗策略综述

这篇综述聚焦癌症治疗中凋亡（Apoptosis）通路的重激活策略，系统探讨了半胱天冬酶（Caspases）、BCL-2家族等关键靶点，并创新性整合了铁死亡（Ferroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）等非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）通路的交互机制。作者强调肿瘤微环境（TME）中缺氧、氧化应激等因素对死亡通路可塑性的影响，为克服耐药性提供了多靶点联合治疗新视角。

　　

引言

细胞凋亡作为程序性死亡的核心机制，由半胱天冬酶（Caspases）家族精密调控，其失调与癌症发生密切相关。肿瘤细胞通过上调抗凋亡蛋白（如BCL-2）或突变促凋亡基因（如p53）逃逸死亡，这一特性成为治疗耐药的关键瓶颈。近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中的缺氧、酸性条件及免疫细胞浸润会驱动死亡通路可塑性，促使癌细胞在凋亡受阻时转向铁死亡或坏死性凋亡等替代途径。

半胱天冬酶及其依赖通路

凋亡启动阶段依赖起始型Caspases（如Caspase-8/-9），而执行阶段由效应型Caspases（如Caspase-3/-7）介导细胞解体。值得注意的是，SMAC（Second mitochondria-derived activator of caspases）作为内源性凋亡促进因子，可通过拮抗IAPs（凋亡抑制蛋白）释放Caspases活性。临床在研的SMAC模拟物（如Birinapant）正尝试利用这一机制逆转耐药。

肿瘤微环境与死亡通路调控

TME中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌TGF-β等因子抑制凋亡，而外泌体携带的miRNA-21可下调PTEN，激活PI3K/AKT促生存通路。有趣的是，低氧环境会诱导HIF-1α依赖的代谢重编程，使癌细胞对铁死亡敏感——这提示靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的联合策略潜力。

死亡通路可塑性及生物标志物

单细胞测序揭示肿瘤异质性导致死亡通路切换：当凋亡被BH3模拟物（如Venetoclax）抑制时，部分癌细胞会激活受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）转向坏死性凋亡。目前研究正探索磷酸化eIF2α等动态标志物，以实时监测通路转换。

治疗策略展望

临床前数据显示，MDM2抑制剂（如Nutlin-3）与TRAIL联用可协同激活外源性凋亡通路；而自噬抑制剂（如氯喹）能阻断死亡诱导蛋白的溶酶体降解。未来需开发基于多组学的预测模型，优化BH3模拟物、铁死亡诱导剂等组合方案的时空给药顺序。

结论

整合凋亡与非凋亡RCD通路的"多模式死亡"策略，结合TME调控手段，有望突破肿瘤耐药壁垒。但需警惕过度激活炎症性死亡引发的副反应，这要求精准平衡各通路的生物学阈值。