吴茱萸碱通过抑制氧化应激和铁死亡通路缓解阿司匹林诱导的胃黏膜损伤的分子机制研究

本研究针对阿司匹林(aspirin)引发的胃黏膜损伤临床难题，揭示了传统中药成分吴茱萸碱(RUT)通过激活Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4通路抑制氧化应激和铁死亡(ferroptosis)的保护机制。研究采用代谢组学结合Western blot技术，证实RUT可显著提升紧密连接蛋白ZO-1/Occludin表达，降低4-HNE/MDA水平，为开发新型胃黏膜保护剂提供理论依据。

　　

阿司匹林作为经典非甾体抗炎药(NSAIDs)，在心血管疾病防治中不可或缺，但其引发的胃黏膜损伤发生率高达15%-30%，严重者可致出血甚至穿孔。当前临床使用的质子泵抑制剂虽能缓解症状，却可能引发肺炎、骨折等长期不良反应。传统中药吴茱萸中的活性成分吴茱萸碱(Rutaecarpine, RUT)在前期研究中展现出显著的胃肠道保护作用，但其对抗阿司匹林胃毒性的分子机制仍是未解之谜。

中国中医科学院的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的最新研究，通过建立阿司匹林诱导的SD大鼠急性胃损伤模型，结合代谢组学和分子生物学技术，系统阐释了RUT的胃黏膜保护机制。研究发现，预先给予RUT治疗7天可显著减轻胃黏膜出血和糜烂，其作用与三个关键机制相关：通过上调Nrf2（核因子E2相关因子2）及其下游靶点HO-1（血红素加氧酶-1）的表达增强抗氧化防御；激活SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）抑制铁死亡；促进紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达以维持黏膜屏障完整性。

研究主要采用以下技术方法：建立阿司匹林诱导的SD大鼠胃损伤模型，设置低/高剂量RUT干预组(20/40 mg/kg)和奥美拉唑阳性对照组；通过H&E染色和损伤指数评估病理改善；采用ELISA检测炎症因子；运用UHPLC-Q-TOF/MS非靶向代谢组学分析差异代谢物；通过Western blot验证关键蛋白表达。

【Effects of rutaecarpine on aspirin-induced gastric mucosal acute injury】
宏观观察显示模型组出现大面积出血点和糜烂，而RUT高剂量组黏膜基本保持完整。组织病理学证实RUT能显著减轻黏膜上皮脱落和炎性浸润，其效果与奥美拉唑相当但机制迥异。

【Discussion】
代谢组学分析揭示RUT主要调控脂质过氧化相关通路。实验数据显示RUT治疗组4-HNE（4-羟基壬烯醛）和MDA（丙二醛）水平降低40%-60%，同时抗氧化酶GSH（谷胱甘肽）、SOD（超氧化物歧化酶）和CAT（过氧化氢酶）活性提升1.5-2倍。值得注意的是，RUT对铁死亡标志蛋白FTH1（铁蛋白重链1）的上调作用提示其可能通过维持铁代谢稳态发挥保护效应。

【Conclusion】
该研究首次阐明RUT通过"抗氧化-抗铁死亡-屏障修复"三重机制缓解阿司匹林胃毒性，为开发基于天然产物的胃黏膜保护策略提供新思路。特别值得注意的是，RUT本身具有与阿司匹林相当的抗血小板活性，这种"既协同又解毒"的特性使其成为理想