维生素K2亚型MK-4通过抑制巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）减轻动脉粥样硬化斑块形成与不稳定性

动脉粥样硬化斑块易损性是心血管事件的关键诱因。日本福冈大学团队针对巨噬细胞摄取oxLDL这一核心机制，发现维生素K2亚型MK-4能剂量依赖性抑制SR-A/CD36介导的oxLDL内吞，并通过阻断MAPK（p38/JNK/ERK）通路降低炎症因子（TNF-α/OPN）表达，最终在ApoE KO小鼠模型中显著减少斑块面积（油红O染色降低42.3%）并增强纤维帽稳定性。该研究为MK-4防治急性冠脉综合征提供了新靶点。

　　

动脉粥样硬化如同潜伏在血管里的"不定时炸弹"，其斑块破裂导致的急性冠脉综合征每年夺走全球数百万生命。问题的核心在于巨噬细胞——这些本应保护血管的"清道夫"在氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的诱惑下"黑化"为泡沫细胞，不仅加速脂质堆积，还分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和骨桥蛋白（OPN）等"破坏分子"，最终使斑块纤维帽变薄、破裂风险骤增。虽然维生素K₂（VK₂）的骨骼保护作用广为人知，但其亚型Menaquinone-4（MK-4）能否调控这场"细胞叛变"仍是未解之谜。

日本福冈大学（Fukuoka University）的研究团队为此展开攻关。他们发现，给载脂蛋白E敲除（ApoE KO）小鼠每日灌胃15 mg/kg MK-4持续8周后，主动脉斑块面积惊人地缩小42.3%（油红O染色），且纤维帽完整性显著改善。更关键的是，这些保护作用独立于血脂调节——血浆总胆固醇和甘油三酯水平纹丝未动。体外实验揭示，MK-4以剂量依赖方式（0-30 μM）阻断巨噬细胞对oxLDL的"暴饮暴食"，其机制犹如精准的"信号拦截器"：通过抑制脂多糖（LPS）激活的p38/JNK/ERK磷酸化，下调清道夫受体SR-A和CD36的表达，同时将TNF-α和OPN的分泌量腰斩。特别值得注意的是，c-Jun氨基末端激酶（JNK）的抑制在其中扮演核心角色，这为靶向干预提供了明确靶点。该成果发表于《European Journal of Pharmacology》。

研究采用三大关键技术：① ApoE KO小鼠高脂饮食模型（含1.25%胆固醇+15%可可脂）构建动脉粥样硬化；② 巨噬细胞体外oxLDL摄取实验（结合荧光标记定量）；③ 蛋白质印迹法检测MAPK通路活化状态。

【研究结果】

1. 血浆脂质水平：MK-4治疗组与对照组的总胆固醇（1663.68±268.36 vs 1564.67±384.85 mg/dL）和甘油三酯（61.69±26.76 vs 81.08±40.53 mg/dL）无统计学差异，排除血脂干扰。

2. 斑块形态学：MK-4组主动脉弓斑块中巨噬细胞浸润减少53.8%（CD68免疫染色），纤维帽厚度增加2.1倍（Masson三色染色），且胶原含量提升令斑块稳定性显著增强。

3. 分子机制：30 μM MK-4使巨噬细胞oxLDL摄取率降低67.4%，同时将LPS诱导的SR-A和CD36表达分别压制72.1%和58.3%。MAPK通路中，JNK磷酸化抑制最显著（下降81.5%），伴随TNF-α和OPN分泌量锐减。

这项研究首次阐明MK-4通过"双管齐下"机制防治动脉粥样硬化：既切断oxLDL内吞的"原料供给"，又抑制炎症因子这个"破坏引擎"。特别值得关注的是，MK-4在完全不干扰血脂的情况下实现斑块稳定化，这对需长期用药的心血管高危人群意味着更少副作用风险。作者Ayano Yamada在讨论中指出，该发现为开发基于维生素K₂的"斑块稳定剂"提供了理论基石，未来或可联合他汀类药物形成"降脂+固斑"的协同治疗方案。随着全球心血管疾病负担持续加重，这种源自营养素的天然保护策略，或许正开启一场动脉粥样硬化防治的"绿色革命"。