携带RGD和蜂毒肽基因的重组减毒沙门氏菌通过诱导B16细胞凋亡抑制黑色素瘤生长的机制研究

为解决转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中同源重组修复（HRR）缺陷的治疗难题，研究人员系统探讨了PARP抑制剂（PARPi）的分子机制及临床应用。通过整合HRR基因突变分析、循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测及肿瘤微环境（TME）调控策略，研究揭示了PARPi与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的协同效应，为精准治疗提供了新方向。

　　

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）因其侵袭性强、治疗选择有限而成为临床难题。尽管新型雄激素受体（AR）靶向药物和化疗手段不断涌现，但患者最终仍会发展为耐药性肿瘤，生存率显著降低。近年来，研究发现约20%-30%的mCRPC患者存在同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）基因缺陷，这为PARP抑制剂（PARP inhibitors, PARPi）的应用提供了理论基础。然而，如何精准筛选获益人群、克服耐药机制以及优化联合治疗策略，仍是亟待解决的科学问题。

中国的研究团队在《European Journal of Pharmacology》上发表了一项系统性研究，全面阐述了PARPi在HRR缺陷型mCRPC中的分子机制、生物标志物指导的临床应用及耐药对策。研究通过整合基因组学分析、临床队列数据和体外实验，揭示了PARPi与AR信号通路的交互作用，并提出了基于ctDNA的动态监测策略。

关键技术方法包括：1）多中心临床队列的HRR基因突变谱分析（涵盖BRCA1/2、ATM等）；2）循环肿瘤DNA（ctDNA）高通量测序用于治疗反应监测；3）体外模型验证PARPi与ARPI的合成致死效应；4）肿瘤微环境免疫特征的单细胞测序分析。

分子基础与临床转化
研究首先明确了HRR缺陷在mCRPC中的分子特征。BRCA2突变频率最高（10.52%），且与不良预后显著相关。值得注意的是，亚洲人群的CDK12突变率（13.3%）高于西方队列，提示种族差异需纳入治疗考量。通过PROfound和TRITON2试验数据，证实PARPi可使BRCA1/2突变患者的无进展生存期（PFS）延长至7.4个月，客观缓解率达50%。

耐药机制与对策
研究系统总结了三大耐药途径：1）药物靶点相关效应（如PARP1酪氨酸磷酸化降低抑制剂结合力）；2）HR功能恢复（如BRCA2回复突变）；3）复制叉稳定性增强（如MRE11介导的修复激活）。针对这些机制，团队提出联合PARG抑制剂或POLθ靶向治疗可逆转耐药性。

联合治疗新策略
临床前数据显示，AR信号抑制可下调HRR基因表达（如RAD51），从而增强PARPi敏感性。PROpel和TALAPRO-2试验证实，奥拉帕尼联合阿比特龙使BRCA突变患者的rPFS提升至25个月（HR=0.24）。此外，免疫微环境分析表明，HRR缺陷肿瘤中PD-L1表达上调，为PARPi联合免疫检查点抑制剂（ICI）提供了理论依据。

这项研究不仅为HRR缺陷型mCRPC的精准治疗提供了路线图，还开创性地提出了基于种族差异的基因检测策略和动态耐药监测体系。通过揭示PARPi与AR信号、免疫微环境的多维互作，为开发下一代联合疗法奠定了科学基础。未来，针对CDK12突变患者的ICI联合方案、以及放射配体-PARPi序贯治疗等创新方向，有望进一步改写临床实践。