重新定位吉格列汀通过调控TLR4/MAPK、SIRT1/AMPK/Nrf2和PI3K/AKT/mTOR通路缓解硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化

针对肝纤维化治疗药物匮乏的现状，研究人员创新性地探索降糖药吉格列汀(GEM)对硫代乙酰胺(TAA)诱导大鼠肝纤维化的治疗作用。研究发现GEM通过抑制TLR4/MAPK/NF-κB炎症通路、激活SIRT1/AMPK/Nrf2抗氧化通路、调控PI3K/AKT/mTOR和Bcl-2/Bax/Caspase-3凋亡通路，多靶点改善肝纤维化，为药物重定位提供新思路。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其纤维化病变是各种慢性肝病发展的共同病理特征。当前临床面临严峻挑战：全球约8亿人患有慢性肝病，其中25%-40%会发展为肝纤维化，进而导致肝硬化和肝癌。然而令人遗憾的是，目前尚无特效药物能阻止或逆转肝纤维化进程。传统治疗主要针对病因（如抗病毒治疗）和对症处理，但一旦纤维化启动，即便去除病因，纤维化仍可能持续进展。这种"治疗荒漠"现状使得寻找新型抗纤维化药物成为当务之急。

在这样的背景下，药物重定位策略展现出独特优势。降糖药吉格列汀(GEM)作为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，除降糖作用外，已有研究提示其可能具有抗炎、抗氧化等额外保护效应。但关键科学问题仍未解决：GEM能否干预肝纤维化进程？其分子机制如何？这正是本研究要回答的核心问题。

研究人员通过建立硫代乙酰胺(TAA)诱导的大鼠肝纤维化模型，系统评估了GEM的治疗效果。实验设计采用预防性给药方案，将24只Wistar大鼠分为四组：对照组、TAA模型组、GEM 10mg/kg+TAA组和GEM 20mg/kg+TAA组。通过多维度检测发现，GEM治疗能显著改善肝功能指标（ALT、AST、白蛋白），纠正脂代谢紊乱，减轻氧化应激（降低MDA，提升SOD和GSH）。机制研究揭示GEM通过三重调控发挥作用：抑制促纤维化的TLR4/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路，激活保护性的SIRT1/AMPK/Nrf2通路，同时调节Bcl-2/Bax/Caspase-3凋亡途径。组织病理学显示GEM(20mg/kg)治疗组肝组织结构接近正常，纤维化评分显著降低。这些发现为GEM的临床转化提供了扎实的临床前证据。

在技术方法上，研究采用ELISA检测炎症因子(TNF-α、IL-6)和信号分子(p-AMPK、Nrf2等)，实时荧光定量PCR分析MAPK和Keap1基因表达，结合H&E染色和免疫组化评估肝组织病理变化。特别值得注意的是，研究通过检测磷酸化蛋白(p-NF-κB、p-AKT)与总蛋白比值，动态反映通路激活状态，为机制阐释提供了有力支持。

研究结果部分呈现了系统的数据链：
3.1节显示GEM剂量依赖性改善肝功能，20mg/kg组ALT、AST恢复接近正常水平；
3.2节证实GEM显著降低TAA引发的胆固醇(514%)和甘油三酯(358%)异常升高；
3.3节发现GEM使氧化应激标志物MDA降低83%，抗氧化酶SOD活性提升316%；
3.4-3.5节阐明GEM通过下调TLR4(74%)和上调SIRT1(190%)，平衡促炎/抗炎信号；
3.6-3.7节证明GEM抑制PI3K(71%)和MAPK(52%)表达，同时激活Nrf2抗氧化通路；
3.8-3.10节通过组织学证实GEM减轻纤维增生和炎症浸润，免疫组化显示p-AKT表达降低75%。

结论部分强调，这项研究首次系统阐明GEM通过多靶点网络调控发挥抗肝纤维化作用：一方面抑制TLR4/MAPK和PI3K/AKT/mTOR这两条促纤维化轴，另一方面激活SIRT1/AMPK/Nrf2这条细胞保护轴，同时调节凋亡平衡。这种"双抑制一激活"的独特机制模式，使GEM展现出优于单一靶点药物的治疗潜力。从转化医学角度看，作为已上市降糖药，GEM具有已知的安全性数据，可大大缩短临床开发周期，这对亟需治疗选择的肝纤维化患者具有重要意义。

当然，研究也存在一些局限：动物模型不能完全模拟人类慢性肝病的复杂病因；研究未考察对已形成纤维化的逆转效果；长期用药安全性需进一步验证。这些都为后续研究指明了方向。论文发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，为肝纤维化治疗提供了新的候选药物和理论依据。