钩吻碱靶向TGFβ介导的胶原沉积重塑胃癌免疫屏障功能

胃癌(GC)免疫治疗面临免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的挑战。福建医科大学团队发现天然化合物钩吻碱(KM)通过靶向抑制TGFβR1激酶活性，阻断Smad2/3信号通路，显著降低COL21A1等胶原蛋白表达，促进CD8+ T细胞浸润。与抗PD1联用产生协同抗肿瘤效应，为克服GC免疫治疗耐药提供新策略。

　　

胃癌是全球第三大癌症死因，尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)为晚期患者带来希望，但低肿瘤突变负荷(TMB)和富含胶原的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)导致治疗响应率不足30%。福建医科大学的研究团队从传统中药钩吻中提取的钩吻碱(Koumine, KM)入手，发现这种单萜吲哚生物碱能特异性重塑胃癌免疫屏障。

研究人员通过体内外实验证实，KM虽不直接杀伤胃癌细胞，但能显著下调COL21A1、COL3A1等胶原蛋白表达。表面等离子共振(SPR)和分子对接显示KM直接结合TGFβ受体1(TGFβR1)的激酶结构域，抑制Smad2/3磷酸化。在免疫健全小鼠模型中，KM治疗组肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加3.2倍，与抗PD1联用使肿瘤体积缩小68%。该成果发表于《European Journal of Pharmacology》。

关键技术包括：① 免疫组化(IHC)分析临床样本胶原沉积；② 表面等离子共振(SPR)验证KM-TGFβR1直接结合；③ 流式细胞术检测免疫细胞浸润；④ 免疫健全C57BL/6小鼠模型评估联合治疗效果。

【KM potently inhibits collagen expression in GC cells】
蛋白质组学筛选发现KM处理72小时后胶原蛋白表达量下降40-60%，qPCR证实COL21A1等mRNA水平降低2.1-3.8倍。

【KM targets TGFβR1 to inhibit Smad2/3 signaling】
SPR检测显示KM与TGFβR1结合解离常数K_D=3.2μM，分子对接揭示其结合于ATP结合口袋的Lys232残基。

【KM enhances anti-tumor immunity in vivo】
多色流式显示KM组CD8⁺ T细胞占比从7.4%提升至24.1%，IFN-γ分泌增加4.3倍。

研究证实KM通过"TGFβR1-Smad2/3-胶原"轴重塑细胞外基质(ECM)，破解免疫排斥现象。特别值得注意的是，KM与抗PD1的协同效应为临床转化提供明确路径。作者WANCAI QUE团队指出，这种"去纤维化+免疫激活"双效策略可能适用于其他富含基质的实体瘤，相关临床试验正在筹备中。