TSPO介导的线粒体靶向抗氧化剂芍药苷通过调控线粒体功能逆转地塞米松诱导的肾小球系膜细胞损伤机制研究

本研究针对地塞米松(DEX)临床应用导致的线粒体功能障碍问题，通过SV40-MES-13细胞模型，揭示天然化合物芍药苷(PAE)通过TSPO介导的线粒体靶向递送机制，显著改善DEX诱发的mtROS积累、ΔΨm去极化和细胞凋亡，为糖皮质激素肾毒性防治提供了新型线粒体特异性干预策略。

　　

糖皮质激素作为临床一线用药，其典型代表地塞米松(DEX)在发挥强效抗炎作用的同时，常导致不可忽视的肾毒性损伤。这种损伤与线粒体功能紊乱密切相关——线粒体作为细胞的能量工厂，其结构异常和氧化应激(Oxidative stress)会触发连锁反应，最终导致细胞凋亡(Apoptosis)。然而，传统干预手段多聚焦于细胞核信号通路，对线粒体这一"事故现场"的精准修复始终缺乏有效策略。广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室的研究团队另辟蹊径，从传统中药牡丹皮中提取的活性成分芍药苷(Paeonol, PAE)入手，在《Experimental Cell Research》发表的研究揭示了这种天然化合物如何化身"线粒体特快专递"，通过独特的分子运输机制逆转DEX的毒性效应。

研究采用多维度技术联用策略：通过CCK-8法确定药物干预浓度窗口，流式细胞术(Annexin V/PI双染)定量凋亡率，JC-1探针监测线粒体膜电位(ΔΨm)，MitoSOX Red特异性检测线粒体活性氧(mtROS)，结合HiS-SIM超分辨成像直观展示线粒体超微结构改变，并辅以ATP合成检测和Mn-SOD酶活测定等功能学验证。

【Paeonol reverses DEX-induced apoptosis via the mitochondrial pathway】
研究发现4.89 μM DEX处理使SV40-MES-13细胞凋亡率升高3.7倍，同时伴随MT-CO1/MT-CO3基因表达下调(分别降低62%和58%)和复合体IV(MRCC IV)活性抑制。24.91 μM PAE干预后，早期/晚期凋亡细胞比例显著下降57%，其机制涉及：①通过线粒体转位蛋白(TSPO)通道靶向递送，使PAE在线粒体基质富集浓度达胞质5.3倍；②修复线粒体嵴结构，使ATP产量恢复至对照组91%；③将mtROS和MDA水平分别降低68%和45%，同时提升Mn-SOD活性2.1倍。

【Discussion】
研究突破性地证实TSPO作为PAE的"线粒体海关"，其抑制剂PK11195可阻断83%的PAE保护效应。PAE通过空间特异性修复：维持BCL-2/BAX平衡(使比值从DEX组的0.38回升至1.12)，抑制细胞色素c(Cytochrome c)外流(减少72%)，从而截断"氧化应激-凋亡"级联反应。这种区别于传统核受体调节的线粒体直接靶向策略，为中药活性成分的细胞器特异性作用提供了范式。

【Conclusions】
该研究不仅阐明PAE通过TSPO"特洛伊木马"式转运实现线粒体靶向给药的创新机制，更开创性地提出"线粒体药理学"研究新维度。相较于全身给药的糖皮质激素，PAE的线粒体特异性蓄积特性使其兼具高效性和低毒性优势，为临床防治药物性肾损伤提供了精准干预工具。研究同时证实TSPO是天然药物跨线粒体膜转运的关键介质，这一发现为开发新型靶向递送系统奠定了理论基础。