盐诱导激酶抑制剂YKL-05-099通过调控肾脏炎症与氧化应激改善盐敏感性高血压的分子机制

研究人员针对盐敏感性高血压(ssHTN)缺乏靶向治疗的问题，开展了一项关于盐诱导激酶(SIK)抑制剂YKL-05-099的干预研究。通过C57BL/6J小鼠模型发现，该抑制剂能显著降低肾脏SIK活性，抑制MMP-9介导的炎症反应和ROS生成，从而改善高血压和肾功能损伤。这项研究为SIK靶向治疗盐相关心血管疾病提供了新依据。

　　

盐敏感性高血压是全球慢性肾病和心血管疾病的重要诱因，但高盐摄入导致肾损伤的分子机制尚未完全阐明，临床缺乏特异性治疗靶点。既往研究发现盐诱导激酶(SIK)作为细胞内钠离子传感器，可能参与盐敏感性高血压的发生发展，但其在肾脏中的具体作用机制仍有待揭示。

来自美国哈佛医学院生物化学与分子药理学系的研究团队在《Experimental and Molecular Pathology》发表重要成果，首次证实选择性SIK抑制剂YKL-05-099能有效改善盐敏感性高血压及其相关肾损伤。研究人员采用雄性C57BL/6J小鼠建立高盐饮食(4% NaCl)模型，通过放射遥测技术连续监测血压变化，结合代谢笼实验、组织病理学分析和分子生物学检测，系统评估了SIK抑制剂对肾脏功能、炎症反应和氧化应激的影响。

关键技术方法包括：1) 放射性同位素标记法测定肾脏SIK和Na⁺+K⁺-ATPase活性；2) 明胶酶谱法分析MMP-9活性；3) 流式细胞术检测巨噬细胞浸润(CD68⁺细胞)；4) 电子自旋共振技术定量活性氧(ROS)水平；5) 组织化学染色(PAS和天狼星红)评估肾脏病理改变。

研究结果显示：

1. 高盐饮食增加肾脏SIK活性：高盐组小鼠肾脏SIK活性升高150%，而SIK抑制剂治疗完全阻断了这一效应。值得注意的是，SIK1磷酸化水平未受影响，提示其他亚型(SIK2/SIK3)可能起主要作用。

2. 恢复血压昼夜节律：高盐饮食导致收缩压(SBP)升高20%并消除正常昼夜波动(非杓型血压)。SIK抑制剂不仅使SBP恢复正常(112±1 vs 136±1 mmHg)，还重建了10 mmHg的夜间血压降幅。

3. 改善肾脏病理特征：高盐组出现节段性肾小球硬化、基底膜增厚和炎性浸润，胶原沉积增加2倍。SIK抑制剂显著减轻这些病变，使肾小球硬化率降低60%，但对近端小管基底膜增厚无改善作用。

4. 调控钠代谢平衡：尽管SIK抑制剂未能逆转高盐诱导的Na⁺+K⁺-ATPase活性增强(仍保持763±18 nmol Pi×mg^-1×min^-1)，但使钠正平衡减少50%，提示其可能通过非皮质机制促进钠排泄。

5. 抗炎与抗氧化效应：抑制剂治疗使肾脏巨噬细胞浸润减少60%，ROS生成降低66%，同时显著提升尿MCP-1排泄率(反映炎症缓解)。分子机制上，该药物选择性抑制MMP-9活性(降低50%)而不影响其抑制剂TIMP-1表达。

这项研究首次阐明SIK通路在盐敏感性高血压中的核心作用：高盐饮食通过激活肾脏SIK(可能主要为SIK2/SIK3亚型)，触发MMP-9介导的细胞外基质重构、炎症细胞浸润和氧化应激，最终导致肾功能障碍和血压调节异常。抑制剂YKL-05-099通过打断这一恶性循环，展现出多重器官保护作用。

该成果的临床意义在于：1) 确立SIK作为治疗盐敏感性高血压的新靶点；2) 揭示MMP-9/TIMP-1平衡失调是盐致肾损伤的关键环节；3) 提出尿MCP-1可作为早期诊断生物标志物；4) 为开发特异性SIK2/SIK3抑制剂提供理论依据。未来研究需明确各亚型的具体贡献，并探索长期用药对心血管系统的综合影响。