脊髓损伤后含亮氨酸拉链激酶-AKT信号通路对伤口修复星形胶质细胞形态的调控作用

本研究聚焦脊髓损伤后星形胶质细胞的形态调控机制，揭示了含亮氨酸拉链激酶（LZK）通过AKT信号通路驱动伤口修复的关键作用。研究人员通过体内外实验证实LZK-AKT轴可促进星形胶质细胞极性延伸和迁移能力增强，为脊髓损伤的神经修复提供了新靶点。该发现发表于《Experimental Neurology》，为开发靶向胶质细胞重塑的治疗策略奠定理论基础。

　　

脊髓损伤后的神经功能恢复一直是神经科学领域的重大挑战。当脊髓遭受创伤时，星形胶质细胞（astrocytes）会迅速激活并形成胶质瘢痕，这种反应既具有保护性又可能阻碍轴突再生。近年来研究发现，调控星形胶质细胞的形态可塑性可能成为促进神经修复的新突破口。然而，驱动这一过程的分子机制尚不明确，特别是激酶信号通路如何协调星形胶质细胞的动态重塑仍缺乏系统研究。

针对这一科学问题，研究人员在《Experimental Neurology》发表了重要研究成果。通过构建脊髓挫伤小鼠模型，结合原代星形胶质细胞培养体系，研究团队首次揭示了含亮氨酸拉链激酶（leucine zipper-bearing kinase, LZK）通过磷酸化AKT信号通路调控星形胶质细胞形态的分子机制。

研究主要采用三种关键技术方法：一是建立标准化脊髓挫伤动物模型进行时序性组织学分析；二是通过shRNA介导的基因沉默和过表达实验操纵LZK-AKT通路；三是采用高分辨率共聚焦显微镜进行三维形态学重建。特别值得注意的是，研究纳入了临床脊髓损伤患者的组织样本进行对比验证。

生理功能研究

通过免疫荧光染色发现，脊髓损伤后LZK在星形胶质细胞中表达显著上调，且与AKT^Ser473磷酸化水平呈正相关。体外实验证实，沉默LZK可导致星形胶质细胞突起长度缩短40%，而过表达LZK则使细胞迁移速度提高2.3倍。

关键信号通路解析

蛋白质印迹分析显示，LZK通过直接磷酸化AKT的Thr³⁰⁸和Ser⁴⁷³位点激活下游信号。使用特异性抑制剂MK2206阻断AKT后，LZK诱导的细胞形态变化被完全逆转，证实该通路的必要性。

治疗潜力验证

在脊髓损伤模型中，腺病毒介导的LZK过表达使损伤区星形胶质细胞覆盖率提升65%，同时伴随运动功能评分（BBB评分）改善。单细胞RNA测序进一步揭示LZK-AKT轴可调控细胞骨架相关基因（如Rac1、Cdc42）的表达谱。

这项研究系统阐明了LZK-AKT信号轴作为星形胶质细胞形态调控"分子开关"的作用机制，为开发靶向胶质细胞动态重塑的治疗策略提供了新思路。特别值得注意的是，该通路在临床脊髓损伤样本中同样呈现激活状态，增强了研究发现的转化医学价值。未来研究可进一步探索LZK特异性激动剂的开发，以及该通路与其他修复性信号（如mTOR、STAT3）的交叉调控关系。这些发现不仅对脊髓损伤治疗具有指导意义，也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病中胶质细胞功能障碍的研究提供了新视角。