肿瘤相关中性粒细胞来源外泌体通过miR-9-3p/ACSL4轴抑制胃癌铁死亡并介导化疗耐药

本研究针对胃癌化疗耐药难题，揭示了肿瘤相关中性粒细胞（N2 TANs）通过外泌体递送miR-9-3p抑制ACSL4介导的铁死亡（ferroptosis）新机制。研究人员发现胃癌细胞外泌体HMGB1激活中性粒细胞NF-κB通路促进miR-9-3p表达，其通过外泌体转移至肿瘤细胞后下调ACSL4，显著降低奥沙利铂（oxaliplatin）敏感性。该发现为胃癌耐药提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，晚期患者五年生存率不足30%，化疗耐药是治疗失败的主因。近年研究发现，铁死亡——一种铁依赖性的新型细胞死亡方式，与肿瘤治疗响应密切相关。然而，肿瘤微环境（TME）中免疫细胞如何调控这一过程仍是未解之谜。尤其值得注意的是，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在TME中具有"双面性"：抗肿瘤的N1型可转化为促肿瘤的N2型，但其通过外泌体介导细胞间通讯的机制尚未阐明。

江苏大学附属人民医院的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究中，首次揭示了N2 TANs外泌体通过miR-9-3p/ACSL4轴调控铁死亡的新机制。研究采用临床样本（30对胃癌组织、17例患者血清）结合体外实验，通过外泌体分离鉴定、荧光激活细胞分选（FACS）、qRT-PCR、Western blot等技术，发现胃癌细胞外泌体HMGB1可激活中性粒细胞NF-κB通路，促使转录因子p65结合miR-9-3p启动子增强其表达。这些富含miR-9-3p的外泌体被胃癌细胞内化后，特异性抑制ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）表达，从而阻断脂质过氧化积累这一铁死亡关键步骤。

N2-polarized neutrophils suppress ferroptosis in gastric cancer cells

实验证实，N2 TANs外泌体可显著抵抗erastin（铁死亡诱导剂）和奥沙利铂诱导的细胞死亡。通过构建miR-9-3p敲除模型，研究人员发现该效应具有miRNA依赖性。

Exosomal miR-9-3p from N2 TANs targets ACSL4

双荧光素酶报告基因实验验证miR-9-3p直接结合ACSL4 mRNA 3'UTR。在动物模型中，抑制miR-9-3p可恢复肿瘤对奥沙利铂的敏感性，使瘤体缩小42%。

Clinical relevance of miR-9-3p

临床数据分析显示，胃癌组织miR-9-3p表达较癌旁组织升高3.2倍，且高表达患者总生存期缩短8.7个月。

该研究构建了"胃癌细胞-TANs-肿瘤细胞"的正反馈循环：肿瘤细胞通过外泌体HMGB1极化中性粒细胞为N2表型，后者分泌的miR-9-3p外泌体又进一步促进肿瘤耐药。这一发现不仅解释了TME中免疫细胞与肿瘤细胞的互作机制，更提供了突破化疗耐药困境的新策略——靶向阻断miR-9-3p/ACSL4轴可能成为胃癌精准治疗的新方向。研究还提示循环miR-9-3p或可作为预测化疗响应的液态活检标志物，具有重要转化医学价值。