综述：低级别浆液性卵巢癌中的RAS-MEK-ERK通路

这篇综述系统阐述了低级别浆液性卵巢癌（LGSC）的分子特征与靶向治疗进展，重点解析了RAS-MEK-ERK通路中KRAS（非G12C突变为主）、NRAS和BRAF基因突变（频率达54%）的临床意义，并探讨MEK抑制剂（如trametinib）、RAF/MEK双重抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib（202年获FDA加速批准）等新兴疗法的应用前景。

　　

Abstract
低级别浆液性卵巢癌（LGSC）作为上皮性卵巢癌的罕见亚型，具有年轻化发病、铂类化疗敏感性低但激素治疗有效的特点。基因组研究揭示其与浆液性交界性肿瘤（SBT）密切相关，且54%病例存在RAS-MEK-ERK通路突变，包括KRAS（G12D/G12V为主）、NRAS和BRAF。MEK抑制剂trametinib的Ⅲ期临床试验显示其优于传统化疗/激素疗法，而KRAS突变患者响应率更高。值得注意的是，RAF/MEK双靶点药物avutometinib联合defactinib于2025年获FDA加速批准，为复发患者带来新选择。

Introduction
卵巢癌具有高度异质性，LGSC仅占约5%，其分子特征与高级别浆液性癌（HGSC）截然不同。WHO 2020年将LGSC定义为具有低度恶性特征的浸润性肿瘤，常见于年轻女性且多继发于SBT。尽管手术联合化疗是标准方案，但多数患者仍会复发。RAS-MEK-ERK通路在LGSC中频繁激活：KRAS蛋白通过GTP/GDP转换调控下游RAF-MEK-ERK级联反应，驱动细胞增殖与存活。

分子特征
LGSC中KRAS突变率19-54%（G12D 19.5%，G12V 20.3%），BRAF突变0-33%（SBT中高达48%），NRAS突变约10%。这些突变相互排斥，且与NF1、ERBB2等基因改变共同构成MAPK通路异常。相比HGSC的KRAS扩增（10-15%），LGSC更依赖点突变激活通路，这可能解释其化疗耐药但对MEK抑制敏感的特性。

治疗策略
MEK抑制剂：trametinib显著延长无进展生存期，但binimetinib疗效有限，提示突变谱与疗效的非线性关联。
新型组合：MEK抑制剂联用PARP、CDK4/6抑制剂等方案进入临床试验；RAF/MEK双靶点药物avutometinib通过"分子钳"机制增强通路抑制。
KRAS直接抑制剂：针对G12C/D的变构抑制剂（如RMC-6236）及泛RAS抑制剂正在实体瘤中评估。

未来方向
需明确耐药机制并开发后线治疗方案，探索MEK抑制剂与PI3K-AKT通路阻断的协同效应。液体活检技术可能助力突变动态监测，而RAS(ON)抑制剂为代表的新一代靶向药将重塑治疗格局。