靶向抑制PDPN的单抗SZ168通过调控RhoA/ROCK通路缓解肺纤维化的机制研究

本研究针对特发性肺纤维化(IPF)中血小板活化促进纤维化的关键问题，通过探究podoplanin(PDPN)在肺成纤维细胞分化中的作用机制，发现PDPN单抗SZ168能有效抑制血小板活化及RhoA/ROCK信号通路，为IPF治疗提供新靶点。研究结合生物信息学分析、动物模型和细胞实验，证实SZ168可显著缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。

　　

肺纤维化如同一张逐渐收紧的网，悄无声息地蚕食着患者的呼吸功能。特发性肺纤维化(IPF)作为其中最具侵袭性的类型，现有药物仅能延缓病程却无法根治。更棘手的是，这种疾病的发病机制至今仍笼罩在迷雾中，尤其是血小板活化与成纤维细胞异常分化间的关联尚未明晰。苏州大学附属苏州市立医院的研究团队将目光聚焦于一种名为podoplanin(PDPN)的跨膜糖蛋白——这个在肿瘤转移中臭名昭著的分子，是否也在肺纤维化中扮演着关键角色？他们发表在《International Immunopharmacology》的研究给出了肯定答案。

研究团队运用三大关键技术展开攻关：首先通过GEO数据库挖掘GSE132771等IPF患者单细胞测序数据，锁定PDPN在成纤维细胞中的异常表达；随后建立博来霉素(BLM)诱导的小鼠肺纤维化模型，结合免疫组化等检测手段；最后在体外采用TGF-β1诱导的WI-38人肺成纤维细胞模型，通过基因敲降和抗体干预揭示分子机制。

PDPN在IPF成纤维细胞/肌成纤维细胞中高表达

分析3组IPF患者单细胞数据发现，PDPN在病变成纤维细胞中表达量较健康对照组显著提升，这种差异在肌成纤维细胞中更为明显。血清检测同样验证IPF患者PDPN水平异常升高。

PDPN促进纤维化进程的机制

在BLM小鼠模型中，PDPN表达随纤维化进展逐步上调。体外实验显示，敲降PDPN可显著抑制TGF-β1诱导的α-SMA和胶原蛋白表达，证实其直接调控成纤维细胞-肌成纤维细胞转化。特别值得注意的是，PDPN⁺细胞通过PLAG3/4结构域与血小板CLEC-2受体结合，激活血小板释放促纤维化因子。

SZ168单抗的治疗潜力

靶向PDPN的单克隆抗体SZ168展现出双重抑制效应：不仅能阻断PDPN-CLEC-2相互作用抑制血小板活化，还可下调RhoA/ROCK通路关键蛋白表达。动物实验中，SZ168处理组小鼠肺组织羟脯氨酸含量较模型组降低42%，肺泡灌洗液血小板活化标志物CD62P水平同步下降。

这项研究首次系统阐明PDPN通过"血小板活化-RhoA/ROCK通路激活"轴促进肺纤维化的分子机制。更重要的是，研究团队开发的SZ168单抗展现出显著的抗纤维化效果，为IPF治疗提供了区别于尼达尼布和吡非尼酮的全新靶向策略。鉴于PDPN在多种器官纤维化中的广泛表达，该发现可能为肝、肾等器官纤维化治疗带来连锁突破。研究同时提示，监测患者血清PDPN水平或可作为评估IPF进展的新型生物标志物。